انسان از ديرباز در تلاش دست يافتن به اسرار پديدة درد بوده است به اين اميد كه با دانش اين وقايع بتواند راهي براي تشكيل دردهاي خويش بيابد. از همين زمينه سعي شده است تهية تركيبات جديد مشتق شده از تباين با استفاده از روشهاي منطقي طراحي دارد مورد بررسي قرار گيرد. به اميد آنكه روزي بتواند به شيوة نويني براي تسكين درد دست يافت كه داراي قدرت اثر اوييوئيدها بوده و ليكن بيمار ناچار به تحمل عوارض جانبي فراوان اين داروها نباشد.
تعريف درد

بشر از ابتداي خلقت و بدو تولد با مسئله‌اي بنام درد است به گريبان بوده است. گويا زندگي و زيستن با درد كمين مي‌باشد. جدايي بين درد و حيات امكان پذير نمي‌باشد. بنابراين از همان اوايل خلقت در پي توصيف درد و يافتن درمان آن بوده است. توصيف‌هاي متعددي از طرف دانشمندان ارائه گرديده است. از جمله معتقدند درد بشر يك احساس دروني مي‌باشد. اگرچه با پاسخهاي فيزيولوژيك نظير رملكس عصب كشيدن، تغييرات توده عروقي، فشار خون، تنفس و عرق كرده همراه مي‌باشد. (۱) نقش اساسي درد هوشيار ساختن فرد نسبت به احتمال تخريب يك جزء از سيستم وي مي‌باشد. درد را به عنوان اساس ويژه‌اي ناشي از يك محرك آسيب‌رسان توصيف كرده‌اند. از اين توصيف بشر جزء فيزيولوژيك درد مد نظر است در تعريف كلاسيك ديگري از درد آن را ملتزم روحي يك رفلكس حفاظتي بيان كرده‌اند. بهرحال درد يكي از مكانيسم‌هاي دفاعي بدن بوده و در بقاء موجودات با ارزش مي‌باشد.(۲)

انواع درد
 درد به دو نوع عمده تقسيم مي‌شود: درد حاد ( aeutepain) و درد مزمن ( chronic pain) مسير و انتقال درد به دو صورت سريع آهسته مي‌باشد. درد سريع از مدت زمان از ثانيه پس از برخورد محرك حس مي‌شود، در حاليكه درد آهسته دردي است كه بعد از يك ثانيه و حتي بشر شروع شد. و سپس به مدت چند ثانيه يافته ادامه مي‌يابد. (۳)
بدنبال صدمه بافتي و در محيط واكنش انتهايي حاصل از آن سيگنالهاي محيطي ايجاد مي‌شوند كه هدايت را در گيرنده‌هاي حساس به درد تغيير مي‌دهند. به طوريكه اين گيرنده‌ها مي‌توانند توسط محركهائي با شدت پايين نيز تحريك شوند. به اين پديده حساس شدن محيطي گويند. در اين وضعيت درد در اثر تحريك گيرنده‌هاي حساس به آستانه تعريف بالا ايجاد شده وي عامل محرك مي‌تواند ضعيف يا غير آسيب رسان باشد.
در پديدة حساس شدت مركزي پيام دردناك به نخاع وارد شده است ايجاد تغييرات وابسته به فعاليت در پاسخ‌ دهي نرونهاي موجود در شاخ خلفي مي‌كند. بدين معني كه اين نرونها توليد پاسخهاي غير طبيعي و اغراق آميزي در مقابل پيامهاي معمولي مي‌كند.

بايد در نظر داشته باشيم كه دو پديدة متفاوت در درد وجود دارند:
۱ـ درد فيزيولوژيك        ۲ـ درد پاتولوژيك
درد فيزيولوژيك دردي است كه از شرايط عادي فقط از محركهاي آسيب رسان و مخرب كه گيرنده‌هاي حس با آستانه تحريك بالا را فعال مي‌كند، ايجاد مي‌شود. در حاليكه درد پاتولوژيك از حالتهاي كلينيكي از محركهاي ضعيف يا غير آسيب رسان ايجاد مي‌شود. درد فيزيولوژيك بسيار متمركز و موضعي و در صورت عدم وجود آسيب بافتي، زود گذر است.
مكانيسم‌هاي عصبي احساس درد

الف ـ گيرنده‌هاي درد:
برخي از گيرنده‌هاي درد احتمالاً chemoreceptor مي‌باشند زيرا تنوع گسترده‌اي از تركيبات شامل اتوكوئيدهائي چون برادي كينين ( bradykinin) و چندين پروستاگلاندين ( prostaglandins) مي‌توانند موجب ايجاد يك پاسخ دردناك شوند. و ليكن اكثريت گيرنده‌هاي فيزيولوژيك درد را پايانه‌هاي عصبي برهنه تشكيل مي‌دهند كه فاقد ساختمان دقيق يك گيرنده مي‌باشند و در تمام بافتهاي بدن يافت مي‌شوند. گيرنده‌هاي درد براي آن اختصاصي بوده و درد حاصل تحريك بيش از حد انواع ديگر گيرنده‌ها نيست.

اعصاب آوران اوليه فيبرهاي نازك ( small – diameter) شامل فيبرهاي c و a مي‌باشند. اين فيبرهاي عصبي در بافتهاي محيطي به شاخه‌هاي كوچكتري تقسيم شده و هر كدام از اين فيبرها مي‌توانند با انواع محركهاي مختلف از جمله مكانيكي، حرارتي و شيميائي به شدت تحريك شوند. ميزان تحريك هر كدام از فيبرها را در انسان مي‌توان ثبت كرد و اگر اين تحريك به اندازه كافي باشد مي‌تواند احساس درد را ايجاد كند. اين اعصاب آوران به عنوان p olymodal nociceptors شناخته شده‌اند و از گيرنده‌هائي كه به تحريكات با آستانه پايين مانند حرارت كم و نور، حساس هستند تفكيك مي‌شوند. اطلاعات درد از سطح پوست توسط فيبرهاي گروه  a ( فيبرهاي نازك و ميلين‌دار كه با سرعت ۱۰-۳۰ m/sec ايمپالس عصبي را هدايت مي‌كنند) و با گروه c ( فيبرهاي بدون ميلين كه سرعت هدايتي آنها كمتر يا مساوي ۲٫۵ m/sec است) انتقال مي‌يابند. تجربيات انساني نشان داده است كه فعاليت رشته‌هاي عصبي  a باعث بوجود آوردن درد سريع و حاد و رشته عصبي c ايجاد درد مزمن و آهسته مي‌كند.

اجسام سلولي فيبرهاي آوران ناقل درد در گانگليون‌هاي رشته عصبي خلفي نخاع قرار دارند و رشته‌هاي عصبي آن از طريق رشته‌هاي خلفي وارد نخاع شده و در ناحيه خاكستري شاخ خلفي پايان مي‌يابند. بسياري از پايانه‌هاي عصبي آوران در نواحي سطحي نخاع پايان مي‌يابند، فيبرهاي  c و برخي از رشته‌هاي عصبي a در لاميناي I و II با اجسام سلولي سينا پس مي‌دهند، در حاليكه ساير رشته‌هاي a به قسمتهاي عميق‌تر مثل لاميناي V نفوذ مي‌كنند. اجسام سلولي كه در لاميناي I و V قرار دارند راههاي اصلي نخاع به تالاموس را ايجاد مي‌كنند.‌

انشعابات فيبرهاي a و c با سلولهاي موجود در ( SG) Substantia gelatinosa سينا پس تشكيل مي‌دهند. فيبرهاي c به سلولهاي انتقالي يا ( TC) transmission cells انشعابي از رشته‌هاي a نيز دريافت مي‌كنند، ختم مي‌شوند. فيبرهاي a باعث تحريك و فيبرهاي c باعث مهار سلولهاي موجود در SG مي‌شوند. اما هر دو اين رشته‌ها باعث تحريك TC مي‌شوند. اين تحريك مي‌تواند توسط مهار پيش سينا پسي بوسيلة رشته‌هائي كه از SG مي‌آيند، مهار شوند. رشته‌هاي منشعب از TC ايمپالسها را به تالاموس منتقل مي‌كنند. حساسيت سلولهاي SGايمپالسهاي دريافتي از رشته‌هاي درجه اول A و C، توسط رشته‌هاي پايين رو از مراكز بالاتر مي‌شوند. از تالاموس نورونهاي درجه سوم، ايمپالسهاي درد را به كورتكس مغز منتقل مي‌كنند. چون تحريك الكتريكي كورتكس در انسان هوشيار ايجاد احساس درد نمي‌كند و عكس‌العمها نسبت به درد، در غياب كورتكس مغز، همچنان باقي مي‌ماند بنابراين احتمالاً تالاموس بخش اصلي مسئول ايجاد حس درد است و قسمتهاي مياني و بطني آن در ايجاد بي‌دردي موثرند. قسمتهاي كورتكس مغز نيز در درك درد موثر مي‌باشند.

ب ـ Sate Tontrol
در سال ۱۹۶۵ تئوري جديدي تحت عنوان Gate Control براي درد پيشنهاد شد. بر اساس اين تئوري، ايمپالسهاي ناشي از تحريك آسيب رسان توسط يك گروه از رشته‌هاي عصبي، كه فعاليت آنها توسط رشته‌هاي عصبي ديگري كه مسئول انتقال ايمپالسهاي ناشي از محركهاي غير دردناك هستند تقويت مي‌شوند، منتقل مي‌شوند. اين تقويت موجب مي‌شود كه شدت تحريكات به حد بحراني برسد. در اين زمان اطلاعات مربوط به درد بصورت يك شبكه منتشر شده و درد حس مي‌شود. لاميناي II يا ( SG) substantia gelatinosa مهمترين محل از نظر مكانيسم انتقال و كنترل درد مي‌باشد. اين قسمت داراي سلولهائي مي‌باشد كه با سلولهاي لاميناي  I و V شبكه‌اي از اتصالات بسيار كوتاه تشكيل مي‌دهند. اين سلولها احتمالاً نقش تنظيم كننده انتقال ايمپالس بين رشته‌هاي عصبي آوران اوليه و نورونهاي عصبي نخاعي – تالاموسي دارند. برخي نورونهاي SG بر روي اجسام سلولي راه نخاعي – تالاموسي اثر تحريكي پس سينا پسي اعمال مي‌كنند.
در حاليكه نورونهاي ديگر اثر مهاري پيش يا پس سينا پسي دارند.

نورونهاي مهاري مي‌توانند به طور موثري انتقال درد را در اولين سينا پس اين مسير مختل كنند( تئوري G ate Control). از آنجائيكه گروه قبلي مي‌توانند به طور موثر آستانه انتقال ايمپالس را از طريق اولين رله سيناپتيك كاهش دهند، ممكن است مسئول هيپرآلژزي ( hyperalgesia) مشخص ( افزايش حساسيت به درد) باشند كه معمولاً همراه يك آسيب دردناك است. بطور خلاصه سلولهاي S G در واقع نقش تنظيم كننده در انتقال درد در مسيرهاي اوليه و مسيرهاي پايين رو دارند. S G محل غني از پپتيدها و گيرنده‌هاي اوپيوئيدي است، و احتمالاً محل اثر مهمي براي داروهاي شبه مورفيني ( morphine – like) است  

ج ـ كنترلهاي مهاري پايين رو
راههاي پايين رو يكي از مكانيسم‌هاي gating مي‌باشند كه انتقال ايمپالس را در شاخ خلفي كنترل مي‌كنند. قسمت كليدي اين سيستم پايين رو ناحيه خاكستري يا (  PAG) periaqueductal grey مغز مياني است. اين قسمت ناحيه كوچكي از ماده خاكستري است كه كانال مركزي را احاطه مي‌كند. با ايجاد تحريك در اين قسمت مي‌‌توان بي‌دردي ايجاد نمود. مسير اصلي نوروني كه بوسيله تحريك PAG فعال مي‌شود، ناحيه‌اي در بطن بصل‌النخاع است كه نزديك خط مياني قرار دارد و به نام اجسام رافه يا ( NRM) nucleus raphe magnus است. تحريك اين ناح

يه باعث مهار انتقال درد توسط راههاي نخاعي – تالاموسي مي‌گردد. مي‌توان گفت كه اين مسير در ايجاد بي‌دردي موثر است و در انتهاي آن با آزاد سازي انكفالين‌ها (  enkephalins) و سروتونين در ناحيه SG نخاع، باعث بي‌دردي مي‌گردد.
راه پايين‌رو يكي از مهمترين راههاي مهاري است كه احتمالاً محل اثر داروهاي ضد درد اوپيوئيدي است، خصوصاً PAG و SG داراي نرونهائي هستند كه حاوي انكفالين مي‌باشند به طوريكه نالوكسان كه آنتاگونيست اوپيوئيدها است مي‌تواند مانع ايجاد بي‌دردي ناشي از تحريك الكتريكي در اين نواحي شود؛ اين مسئله مي‌تواند توجهي بر دخالت پپتيدهاي اوپيوئيدي به عنوان ترانسميتر در اين سيستم باشد. در عين حال سيستم نورآدرنرژيك نيز كه راههاي عصبي آن از l  ocus coeruleus منشاء مي‌گيرد اگر تنظيمي مشابهي دارد.

ناقلين فيبرهاي آوران اوليه

الف ـ ناقلين شيميائي
در بيشتر موارد تحريك پايانه‌هاي درد در محيط، در واقع شيميائي است. آگاهي از خصوصيات مواد و مكانيسم‌هائي كه به توسط آنها پايانه‌هاي عصبي حسي تحريك مي‌شوند، مي‌تواند راهي براي دسترسي به داروهاي ضد درد باشد. گروههاي اصلي موادي كه باعث تحريك پايانه‌هاي درد موجود در پوست مي‌شوند عبارتند از:

۱ـ نوروترانسميترهاي مختلف مانند سروتونين، هيستامين و استيل كولين كه سروتونين قويترين آنها است.
۲ـ كينين‌ها كه فعالترين آنها برادي كينين و كاليدين هستند. برادي كينين در حال حاضر قويترين ماده ايجاد كننده درد شناخته شده است.
۳ـ متابوليت‌هاي مختلف و موادي كه از سلولهاي فعال آزاد مي‌شوند مانند اسيد لاكتيك، ATP و ADP و يون پتاسيم. اين مواد در ايجاد درد ايسكميك بصورت واسطه‌هاي قوي عمل مي‌كنند.
۴ـ پروستاگلاندين‌ها: اين مواد اثر دردآور تركيباتي چون سروتونين و برادي كينين را قوياً افزايش مي‌دهند و ليكن خود به تنهائي ايجاد درد نمي‌كنند.
۵ـ Capsaicin و مواد محرك وابسته به آن؛ اين ماده در فلفل قرمز يافت مي‌شود و ماده دردآور بسيار قوي است كه اثر خود را از طريق آزاد كردن موادي نظير هيستامين و S ubstance p از محل ذخيره اعمال مي‌كند.

(SP) Substance p
سينا پس بين نورونهاي آوران اوليه و اعصاب نخاعي – تالاموسي محل كليدي تنظيم كننده مسير درد است. ترانسميترهاي دخيل در اين مسئله هنوز كاملاً تعيين نشده‌اند. بخوبي ثابت شده است كه قسمت بزرگي از فيبرهاي C ريشة خلفي حاوي S P مي‌باشند كه در انتهاي اين فيبرها در شاخ خلفي ( لاميناي II و I) و محيط مستقر هستند. عقيده بر اين است كه SP در پايانه اعصاب نخاع خلفي به عنوان يك ترانسميتر عمل مي‌كند. از طرفي تجويز نخاعي S  P گاهي باعث هيپرآلژزي و گاهي باعث بي‌دردي ( analgesia) مي‌گردد؛

۱ـ۲ـ۴) داروهاي موثر بر كنترل درد
عوامل متعددي براي كنترل درد كاربرد دارند. بعضي از اين تركيبات بطور موضعي و برخي بصورت مركزي عمل مي‌كنند. تركيبات ضد درد را معمولاً بر اساس قدرت ايجاد بي‌دردي و اختلاف در ايجاد وابستگي و تحمل، به دو دسته ضد دردهاي مخدر و ضد دردهاي غير مخدر تقسيم ميشوند. از اين عوامل ميتوان به موارد ذيل اشاره كرد:

۱ـ عوامل بيحس كننده موضعي: اين عوامل هدايت عصبي را از طريق كانالهاي سديم در آكسون متوقف مي‌كنند و ممكن است از حساس شدن نرونهاي آوران در طناب نخاعي جلوگيري نمايند. يك كاربرد كلينيكي از اين فرضيه استفاده از بي‌حس كننده‌هاي موضعي قبل از عمل جراحي به منظور كاهش درد در حين عمل مي‌باشد. درد ناشي از آسيب فيبرهاي  C، اغلب كيفيت سوزشي دارد. Mexiletine hydrochloride يك بيحس كننده موضعي است و گاهي اوقات مي‌تواند اين درد را تسكين دهد. امكان دارد كه اين دارو از طريق مهار پتانسيل عمل در طول آكسونهاي آسيب ديده عمل كند. از آنجائي كه فيبرهاي C بدون ميلين هستند، بنابراين بدون حفاظ بوده و اين امر آنها را به غلظتهاي خوني Mexiletine حساس مي‌نمايد. در حالي كه انواع ديگر فيبرها ميلينه هستند و كمتر تحت تاثير قرار مي‌گيرند.

۲ـ كورتيكواستروئيدها: مكانيسم‌هاي عملكرد كورتيكواستروئيدها در درمان درد ناشناخته است. امكان دارد كه اين تركيبات عمدتاً از طريق مهار اثرات هيستامين، سروتونين، برادي كينين و پروستاگلاندين‌ها در درمان برخي حالات دردناك مفيد واقع شوند. بنابراين در موارد استفاده كلينيكي پيشنهاد مي‌شود كه اين داروها سريعاً و به صورت تهاجمي به منظور پيشگيري از حساس شدن و به دنبال آن افزايش درد، بكار روند.

۳ـ آنتاگونيستهاي ماده پي: Capsaicin كه يك آنتاگونيست ماده پي مي‌باشد، به صورت موضعي براي درمان دردهاي عصبي پس از هرپس (  Post herpetic neuralgia) بكار مي‌رود و نيز در درمان نوروپاتي‌هاي محيطي دردناك كاربرد دارد. اين تركيب به جسم سلولي فيبرهاي   C انتقال پيدا كرده و در آن ناحيه سبب تخليه مي‌شود. ماده پي به علت درد سوزشي ايجاد شده در هنگام استفاده از Capsaicin، انتقال اكسوني آهسته آن و نياز به استفاده طولاني مدت و مداوم براي دستيابي اثر، استفاده از اين تركيب نتايج مطلوبي را به دنبال نداشته است.
عوامل متعددي نيز به صورت پيش سينا پسي عمل كرده و سبب مهار آزاد سازي ماده پي مي‌شوند. اين عوامل شامل: اوپيوئيدها، آگونيستهاي سروتونيني( كه در درمان ميگرن كاربرد دارند)، با كلوفن و كلونيدين( كه در درمان نوروپاتي‌هاي دردناك استفاده مي‌شوند) مي‌باشند.

۴ـ ضدالتهابهاي غير استروئيدي ( NSAIDs): يكي از علل استفاده از اين تركيبات در درمان درد، قابليت آنها در مهار پروستاگلاندينها كه از عوامل حساس كننده راههاي آوران حس درد هستند، مي‌باشند. مكانيسم عصبي مركزي اين داروها در كنترل درد از اثرات محيطي آنها اهميت بيشتري دارد.

۵ـ داروهاي ضد تشنج: گاهي اوقات اعصاب محيطي نه تنها توسط يك عامل مخرب تحريك مي‌شوند، بلكه در اثر اين عامل دچار آسيب مي‌گردند. در برخي حالات حتي پس از برداشته شدن محرك مخرب، نرونهاي حساس شده يا آسيب ديده و يا آكسونهاي آنها ممكن است بطور غير عادي دپلاريزه شده و ايمپالسهايي را به طرف مركز بفرستند. داروهاي ضد تشنج نظير كار با مازپين مي‌توانند اين نرونهاي حساس شده يا آسيب ديده را پايدار نمايند و به همين دليل در سندرم‌هاي درد ناشي از بيماري عصبي ( Neuropathic pain syndroms) نظير Trigeminal neuralgia, Post herptic neuralgia استفاده مي‌شوند.

۶ـ ضد دردهاي اوپيوئيدي: به خاطر توانايي در تسكين درد، مسكن‌ها نقش مهمي در درمان پزشكي بازي مي‌كنند، گرچه مسكن‌هاي غير اوپيوئيدي توانايي تسكين دردهاي ملايم تا متوسط را دارند، تنها توسط داروهاي اوپيوئيدي مي‌توان از دردهاي شديد رهايي يافت. متاسفانه تجويز مداوم ضد دردهاي اوپيوئيدي مي‌تواند ايجاد وابستگي و اعتياد نمايد و تاكنون هيچ اوپيوئيدي كه كاملاً فاقد اين اثر باشد سنتز نشده است.

ضد دردهاي اوپيوئيدي

معرفي ضد دردهاي مخدر
بخاطر توانائي در تسكين درد، مسكن‌ها نقش مهمي در درمان پزشكي بازي مي‌كنند. گرچه مسكن‌هاي غير مخدر توانائي تسكين دردهاي ملايم تا متوسط را دارند، تنها توسط داروهاي مخدر مي‌توان از دردهاي شديد رهايي يافت. متاسفانه تجويز ضد دردهاي مخدر مي‌تواند ايجاد وابستگي و اعتياد نمايد و تاكنون هيچ مخدري كه كاملاً فاقد اين اثر باشد سنتز نشده است.

مورفين
مورفين اولين ضد درد مخدري بود كه بصورت تراپيوتيك مورد استفاده قرار گرفت. منشاء طبيعي آن از گياه خشخاش Papaver somniferum مي‌باشد. در اثر خراش پوست كپسول آن، شيره سفيد رنگي خارج مي‌شود كه در مجاورت هوا قهوه‌اي رنگ و سفت شده و ترياك نام دارد. اوپيوم حاوي بيش از ۲۰ نوع آلكالوئيد متفاوت است. مرفين توسط يك داروساز آلماني به نام   Serturner از اوپيوم جدا شد. چون پس از مصرف اين ماده حالت تخدير همراه با روياهاي زياد ايجاد مي‌شود ماده بدست آمده را مورفين ناميدند كه از ريشه Morpheous به معني الهه خواب در زبان يوناني است.

امروزه لفظ اوپيوئيدي به هر ماده‌اي اطلاق مي‌شود كه اثرات شبه مورفين را كه توسط كسان نيز آنتاگونيزه مي‌شوند، ايجاد كند. اين مواد شامل نوروپپتيدهاي مختلف و آتنانوگ‌هاي صناعي است كه ساختمان آنها ممكن است كاملاً با مورفين متفاوت باشد. لفظ قديمي‌تر اوپيات (  opiate) به مواد محدودتري اطلاق مي‌شود كه منظور داروهاي شبه مورفين با ساختمان بسيار شبيه به آن است كه بدين ترتيب پپتيدها و آنالوگ‌هاي صناعي در اين گروه قرار نمي‌گيرند. ترياك حاوي ۲ دسته آلكالوئيد مي‌باشد كه داراي خصوصيات فارماكولوژيك كاملاً متمايز از يكديگر هستند. از گروه فنانترين (phenanthrene) مورفين و يك ضد درد مخدر ديگر، كدئين مشتق مي‌شوند. دسته دوم آلكالوئيدهاي حاصل از اوپيوم گروه benzylisoquinolone مي‌باشد. دو دارو از اين گروه كه از نظر پزشكي جالب توجه مي‌باشند عبارتند از پاپاورين و نوسكاپين. پاپاورين داراي اثر اسپاسموليتيك يا شل كننده بر روي ماهيچه قلب و عضلات صاف است و به عنوان گشاد كنندة عروق مورد استفاده قرار مي‌گيرد. تنها مصرف تراپيوتيك نوسكاپين به عنوان خلط‌آور مي‌باشد.

 تا به حال تنها ضد دردهاي مخدر كه فعاليت آگونيستي از خود نشان مي‌دهند مورد استفاده قرار مي‌گرفته‌اند. ولي اخيراً گروهي از تركيبات كه هنگام تجويز به تنهائي، عاري از هر گونه فعاليت آگونيستي مي‌باشند و ليكن توانائي برگرداندن اثرات مخدرها را دارند سنتز شده‌اند. اين گروه را آنتاگونيست‌هاي خالص مخدري ( pure narcotic antagonists) ناميده‌اند. گروه سوم كه مرسوم به ضد دردهاي آگونيستي، آنتاگونيستي ( agonist – antagonist analgesics) هستند هنگام تجويز به تنهائي داراي برخي خواص مخدري بوده ولي مي‌توانند اثرات ديگر داروهاي مخدر را نيز آنتاگونيزه نمايند. توسعه هر چه بيشتر تركيباتي مي‌تواند اميدي براي جداكردن اثرات ضد دردي مواد مخدر از خصوصيات ايجاد وابستگي جسماني آنها ارائه كند.

مواد شبه مورفيني در سيستم اعصاب مركزي
امروزه مشخص شده است كه مواد شبه مورفيني پپتيدي در مغز و نخاع وجود دارند كه از چندين اسيد آمينه تشكيل شده‌اند. اين پلي‌پپتيدها چند تا هستند و احتمالاً هر كدام كار مشخصي انجام مي‌دهند. اين مواد در قسمتهاي مختلف C NS پيدا شده و هر روز تعداد جديدتري از آنها پيدا مي‌شوند. آنچه در حال حاضر به عنوان morphine – like يا endogenous opioid peptides در اين سيستم وجود دارند و نقش هورمون يا نوروترانسميتر را ايفاء مي‌كنند عبارتند از: انكفالين‌ها، اندورفين‌ها و داينورفين‌ها.
هر خانواده از پلي پپتيدها از پيش ساز مخصوص به خود مشتق مي‌شود. اين پيش سازها امروزه تحت عناوين پروانكفالين ( يا پروانكفالين  A)، پرواوپيوملانوكورتين ( POMC) و پروداينورفين ( يا پروانكفالين B) ناميده مي‌شوند. هر كدام از اين پيش‌سازها داراي تعدادي پپتيدهاي اوپيوئيدي و غير اوپيوئيدي است كه از لحاظ بيولوژيك فعالند و در خون و برخي بافتها رديابي شده‌اند.
حساسيت پپتيدها نسبت به عمل تخريبي پپتيداز، همچنين غير اختصاصي بودنشان نسبت به انواع گيرنده‌هاي اوپيوئيدي منجر به سنتز آنالوگ‌هاي صناعي و پايداري شده است كه بنظر مي‌رسد ابزار تحقيقاتي قابل استفاده‌اي براي بررسي عمل گيرنده‌ها باشند.
 
گيرنده‌هاي اوپيوئيدي
گيرنده‌هاي اين سيستم شامل  mu،  kappa،  deltaو  sigma است.

۲ـ۵ـ گيرنده‌هاي اوپيوئيدي
مطالعه بر روي اتصال ليگاندهاي مختلف در مغز و ساير اندامها وجود چند رسپتور را كه مي‌تواند با داروهاي اوپيوئيدي و پپتيدهاي آندوژن تداخل عمل داشته باشد، پيشنهاد مي‌كند. اولين بار Martin و همكارانش در سال ۱۹۷۶ وجود بيش از يك نوع گيرنده را براي مرفين پيشنهاد كردند. سه نوع گيرنده فرض شده عبارتند از:   Mu مو،   Kappa كاپا،   Sigma سيگما. مطالعات بيشتر در حيوانات وجود دو نوع رسپتور ديگر را بنامهاي   D elta دلتا و   Epsilon اپسيلون را به اثبات رسانيد. علاوه بر اين براي هر گيرنده امكان دارد چند زير گروه نيز وجود داشته باشند. دلايل معتبري وجود دارد كه حداقل وجود سه نوع رسپتور   و از هر دسته دو زير گروه را در سيستم اعصاب مركزي به اثبات مي‌رساند. نالوكسان يك آنتاگونيست با تاثير مساوي بر روي انواع رسپتورهاي اوپيوئيدي نيست، زيرا تمايلش براي گيرنده‌هاي مختلف متفاوت است. (۴۱,۴۸)

گيرنده مو
تمايل مرفين جهت اتصال به رسپتور مو ده بار بيشتر از كاپا و دلتا مي‌باشد. اثرات بي‌دردي اوپيوئيدها ابتدا از طريق رسپتور مو و بيشتر از طريق نواحي فوق نخاعي اعمال مي‌شود.
Sufentanil ماده آنالژزيك بسيار قوي است كه تمايلش به رسپتور مو ۲۰۰ بار قويتر از كاپا و دلتا است. ساير اثراتي كه به رسپتور مو نسبت داده مي‌شود عبارتند از: دپرسيون تنفسي، ميوزيس، كاهش حركات دستگاه گوارش ( يبوست)، افوريا، هيپوترمي و ممانعت از سندرم قطع مصرف اوپيوئيدها. وجود دو ساب تايپ براي رسپتور مو به اثبات رسيده است. مو يك   كه بي‌دردي فوق نخاعي مربوط به آن است و مو دو   كه مسئول دپرسيون تنفس و كاهش فعاليت گوارش مي‌باشد.

گيرندة كاپا
مشتقات بنز و مورفاني پنتازوسين به طور انتخابي با رسپتور كاپا واكنش مي‌دهند. بطور كلي اگونيستهاي اين گيرنده توليد بي‌دردي مي‌كنند كه در حيوانات مقاوم به آگونيست‌هاي رسپتور مو اثر آن كم نمي‌شود. بنابراين اثرشان در نتيجة عملكرد اوليه آنها روي نخاع مي‌باشد. شدت دپرسيون تنفس و ميوزيس در مقايسه با آگونيستهاي مو كمتر است. به جاي افوري توليد ديسفوري و اثرات پسيكوميمتيك مي‌كنند. (۴۱) و در حيوانات وابسته به مرفين، جايگزين مرفين نمي‌شوند و وابستگي فيزيكي و سندرم قطع دارويي كاملاً متفاوت از آگونيست‌هاي مو ايجاد مي‌كنند. (  ۵۳)

گيرنده دلتا  
به علت فقدان آگونيست‌هاي انتخابي كه بتوانند از سد خوني – مغزي عبور كنند، اثرات تحريك رسپتورهاي دلتا در انسان زياد مشخص نيست. در حيوانات، آگونيست‌هاي نسبتاً انتخابي رسپتور دلتا منجر به ايجاد بي‌دردي و اثرات تقويتي مثبت در محلهاي فوق نخاعي (  Supraspinal) و بي‌دردي نسبت به محركهاي حرارتي در سطح نخاع مي‌شوند. (۴۱)

گيرنده سيگما  
بنزومورفينان‌ها بخصوص پنتازوسين توليد اختلالات شبه رواني مي‌كنند. اين اثرات بطور موثري بوسيله نالوكسان بلوك نمي‌شوند. عليرغم فعاليت كاپا آگونيستي برجسته‌شان، پنتازوسين و تركيبات وابسته، به دو محل مشخص در مغز متصل مي‌گردند، يك محل بنام PCP كه داراي تمايل بيشتري براي phencyclidine نسبت به بنزومورفينان‌ها است و داراي اثر تنظيمي مهاري روي كانالهاي كاتيوني با دريچة گلوتامات وان ـ متيل ـ د ـ آسپارتات مي‌باشد. محل ديگر سيگما نام دارد و در اين محل تمايل PCP نسبت به بنزومورفينانها كاملتر است. عمل رسپتور سيگما قابل توجه است زيرا نقش پر قدرتي در توليد اثرات پسيكوميمتيك غير حساس نالوكسان در رابطه با بعضي از اوپيوئيدها دارد. (۴۱) اثر روي گيرنده سيگما همراه با كاهش پاسخ به تحريك نيست، ليكن باعث ميدريازيس، تاكيكاردي، جنون، توهم، تحريك تنفس و ديسفوري مي‌گردد. (۵۳)

گيرندة اپسيلون  
در وازودفران Rat گيرنده ديگر اوپيوئيدي به نام اپسيلون براي اولين بار شناخته شده است. در اين محل تحريك الكتريكي بوسيله اندورفين‌ها مهار مي‌شود. اعمال اين بافت به وسيله مرفين مهار نمي‌گردد و به آنالوگهاي پايدار انكفالين نيز مقاوم است. نالوكسان روي اين گيرنده داراي اثر كمي است. (۵۳) اثرات اوپيوئيدها روي سيستم ايمني از طريق اين گيرنده‌ها اعمال مي‌شود.
۲ـ۶ـ تقسيم بندي لوپيوئيدها بر اساس اثر بر رسپتورهاي اوپيوئيدي
۲ـ آنتاگونيستهاي اوپيوئيدي يا تركيباتي مثل نالوكسان كه فاقد هر گونه اثر اگونيستي روي گيرنده‌ها هستند.
۳ـ اوپيوئيدهايي با عملكرد مخلوط: اين دسته شامل آگونيست، آنتاگونيستها ( تركيباتي مثل نالورفين يا پنتازوسين) هستند كه روي بعضي گيرنده‌ها اثر آگونيستي و روي برخي ديگر اثر آنتاگونيستي دارند. اثرات اين دارو به طور ضعيفي توسط نالوكسان آنتاگونيزه مي‌شود.
۴ـ۷ـ تحمل و وابستگي نسبت به اوپيوئيدها

تحمل دارويي ( Drug tolerance) عبارت است از كاهش پاسخ دهي به اثر فارماكولوژيكي دارو در نتيجة تماس قبلي با دارو يا داروهاي وابسته مي‌باشد. تحمل مي‌تواند به سرعت ايجاد شود كه گاهي به اين نوع تحمل تاكي‌فيلاكسي ( Tachy phylaxis) و يا تحمل حاد (Acute tolreance) مي‌گويند. از خصوصيات بسيار مهم داروهاي اوپيوئيدي تحمل متقابل (cross-tolerance) مي‌باشد به اين معني كه مثل فردي كه نسبت به مرفين تحمل پيدا مي‌كند نسبت به ساير آگونيستهاي اوپيوئيدي نيز تحمل پيدا كرده است. وابستگي دارويي از نوع اوپيوئيدي خود را به صورت تحمل (Tolerance) ، يك سندرم خاص محروميت (Abstinence syndrom) يا سندرم قطع دارو (Withdrawal syndrom) و يك وابستگي رواني (Psychological dependence) يا اشتياق براي مصرف آن نشان مي‌دهد.

تظاهرات سندرم محروميت بستگي به نوع داروي ايجاد كننده وابستگي و نيز گونه يا نوع ارگانيسم دارد. علائم سندرم قطع دارو يا سندرم محروميت در انسان عبارتند از: آب ريزش از بيني، اشك ريزش، خميازه كشيدن، لرز، سيخ شدن موها، هيپرونتيلاسيون، افزايش درجه حرارت، گشادي مردمك‌ها، دردهاي عضلاتي، تهوع، اسهال، اضطراب و رفتار خصمانه است. معمولاً تحمل بيشتر نسبت به آثار ضد درد، تضعيف كننده تنفس و نشئگي اين داروها ايجاد مي‌شود. همچنين نسبت به آثار آنتي ديورتيك، تهوع زايي و افت فشار خون نيز تحمل ايجاد مي‌شود ولي در مورد آثار تشنج زايي، تنگ كنندة مردمك و يبوست زايي اين داروها تحمل بوجود نمي‌آيد.

واضح است كه براي تحمل ايجاد شده توسط اوپيوئيدها نمي‌توان فقط يك مكانيسم خاص را ذكر نمود، بلكه چندين مكانيسم در اين عمل دخالت دارند. بطور كلي عواملي نظير تغيير در كيفيت و كميت يك آنزيم، ذخيره و آزاد شدن يك ناقل عصبي، توليد يا آزاد سازي يك هورمون يا تعدادي از اعمال بيولوژيك نظير بيوسنتز تركيب شيميايي مي‌تواند علتهاي ايجاد تحمل توسط يك دارو باشد. (۱۵)

۲ـ۸ـ واسطه‌هاي سلولي دخيل در اثرات تركيبات و پپتيدهاي اوپيوئيدي
اتصال تركيبات و پپتيدهاي اوپيوئيدي به رسپتورهاي مرفيني باعث آغاز روند پيچيده‌اي در سطح سلول مي‌شوند، كه در كل منجر به مهار دپلاريزاسيون و جلوگيري از آزاد شدن نوروترانسميتر از آن مي‌گردد. برخلاف انتقال عصبي ـ عضلاتي كه صرفاً از طريق جفت شدن استيل كولين‌ ـ كانال يوني صورت مي‌گيرد، سيگنالهاي ايجاد شده توسط تركيبات اوپيوئيدي از طريق دخالت چندين عامل ثانويه مختلف و اثرات متقابل پيچيده آنها اعمال مي‌گردد كه عبارتند از:
۱ـ كلسيم و كالمودولين كه يك پروتئين داخل سلولي تنظيم كننده كلسيم است.
۲ـ كانالهاي يوني پتاسيم
۳ـ آدنوزين مونوفسفات حلقوي (cAMP)
4ـ واكنشهاي متقابل كلسيم با آدنيل سيكلاز و گوانيل سيكلاز
۵ـ پروتئين كينازها
۶ـ فسفوليپيدها

مدارك فراواني بر اهميت كلسيم بعنوان مهمترن واسطه ثانويه در اثرات مرفيني ارائه گرديده است. اين مسئله مشخص مي‌باشد كه يك رابطه معكوس بين عملكرد آن و فعاليت اوپيوئيد وجود دارد. بعنوان مثال تزريق داخل بطني يون كلسيم باعث از بين رفتن اثر آنالژزيك مرفين شده است. كلسيم داخل سلولي چه به تنهايي و چه پس از اتصال به كالمودولين در فرايندهاي مهم سلولي از قبيل آزاد شدن نوروترانسميترها يا توليد پتانسيل عمل دخالت مي‌كند. از سوي ديگر تركيبات اوپيوئيدي نه تنها بر روي جريان كلسيم به داخل سلول بلكه بر نتايج اين جريان نيز اثر مي‌گذارند. تصور مي‌شود تركيبات اوپيوئيدي از جريان كلسيم به درون پايانه‌هاي عصبي در پي دپلاريزاسيون جلوگيري كرده و از اين طريق موجب كاهش در ترشح نوروترانسميترها مي‌گردند. مدارك فراواني مبني بر اثر مهاري تركيبات اوپيوئيدي در برداشت كلسيم به درون ترمينالهاي عصبي در دست است. اين اثر محدود به سيناپتوزوم، وابسته به دوز، s tereospecific و قابل برگشت توسط نالوكسان مي‌باشد، لذا با دخالت رسپتور مرفيني اعمال مي‌شود. مكانيسم ديگر دخالت يون كلسيم در اثرات مرفيني بصورت غير مستقيم و از طريق ايجاد هيپرپلاريزاسيون در نورون مي‌باشد، كه باعث كاهش حساسيت نورون به پتانسيل عمل و لذا ممانعت از آزاد شدن نوروترانسميتر مي‌گردد.در توضيح مكانيسم اول تصور مي‌شود، غلظت پايين يون كلسيم با تداخل در كوپل

Excritation – releas موجب كاهش مقدار نوروترانسميتر آزاد شده در ازاي هر پتانسيل عمل مي‌شود. مرفين تعداد اين پتانسيل‌ها را بدون آنكه كاهش در مقدار ترانسميتر آزاد شده در ازاي هر پتانسيل عمل ايجاد كند را نيز تقليل مي‌دهد. در تائيد نكات فوق مشاهده شده است كه بلوك كننده‌هاي كانال كلسيم مي‌توانند به صورت In vitro موجب تقويت اثر آنالژزيك مرفيني ناشي از تجويز دارو يا استرسهاي محيطي و همچنين فرو نشاندن علائم محروميت از مرفين شوند.

در مورد آگونيستهاي كاپا   اين اثر احتمالاً از طريق اتصال مستقيم تركيبات مرفيني به خود كانال كلسيم اعمال مي‌شود، در حاليكه آگونيستهاي   و   داراي يك اثر افزايشي اوليه بر هدايت يوني پتاسيم مي‌باشند، كه از اين طريق مدت پتانسيل عمل را كوتاه نموده و لذا به صورت ثانويه موجب كاهش هدايت يوني كلسيم مي‌شوند. بطور كلي بنظر مي‌رسد كانالهاي پتاسيم جفت شده با رسپتورهاي
  و   با يكديگر و نيز با كانالهاي پتاسيمي كه با رسپتورهاي استيل كولين، نوراپي نفرين، دوپامين، آدنوزين و سوماتوستاتين جفت مي‌شوند، مشابه باشند.(۸)

ارتباط فونكسيونل رسپتور مرفيني و پتاسيم ظاهراً از طريق يك نوكلئوپروتئين گوانيني صورت مي‌گيرد و پروتئين‌هاي G يكي از واسطه‌هاي ثانويه سلولي مهم مي‌باشند، كه در اعمال اثرات مرفيني و ساير اثرات نوروترانسميتري نقش مهمي بر عهده دارند. اين پروتئين‌ها از يكسو با كانالهاي يوني ارتباط داشته و از سويي ديگر از طريق اتصال با واحد كاتاليتيك آنزيم آدنيليل سيكلاز (AC) و تنظيم فعاليت آن باعث افزايش يا كاهش فعاليت cAMP در سلول مي‌گردند. از آنجا كه شكل فعال آذنيليل سيكلاز با GDP جفت مي‌شود، هر يك از پروتئين‌هاي G در واقع يك GTPase مي‌باشد.

مرفين باعث كاهش توليد استيل كولين از رشته‌هاي پاراسمپاتيك در روده مي‌گردد. همچنين تركيبات مرفيني مانند بسياري ديگر از داروها و نوروترانسميترها فعاليت A  .Ch. مغز را تحت تنظيم خود دارند. مرفين برخي گيرنده‌هاي سروتونيني از جمله رسپتورهاي موجود در گانگليونهاي ميانتريك در گربه و ايلئوم خوكچه هندي را بلوك مي‌كند. اين داروها همچنين باعث كاهش آزاد سازي نورآدرنالين از اعصاب سمپاتيك كه به پلك چشم گربه مي‌روند، مي‌گردد. اما هيچگونه اثري بر روي اعصاب نورآدرنرژيك به قلب ندارد. مداركي وجود دارد مبني بر اينكه مرفين و داروهاي وابسته به آن در نورونهاي مركزي با سيستم آدنيلات سيكلاز ـ آدنوزين مونوفسفات حلقوي تداخل مي‌كنند. پروستاگلاندين‌هاي گروه E باعث تحريك سيستم آدنيلات سيكلاز در نورونهاي مركزي مي‌گردند و در نتيجه غلظت داخلي سلولي cAMP را بالا مي‌برند. مرفين و ضد دردهاي وابسته به آن سنتز cAMP القاء شده توسط پروستاگلاندينها را مهار مي‌كنند و اين داروها همزمان غلظت cGMP را در نورونهاي مركزي بالا مي‌برند. (۸)

۱ـ۵) گيرنده‌هاي اوپيوئيدي
شواهد زيادي براي گيرنده‌هاي متعدد براي پپتيدهاي اوپيوئيدي وجود دارد. وجود گيرنده‌هاي متعدد اوپيوئيدي، اولين بار توسط Martin در سال ۱۹۷۶ مطرح گرديد. ارائه نمودن اين فرضيه به دليل مطالعه آثار ناشي از مرفين و بنزومورفان بر روي سگهاي نخاعي شده بود. در آغاز احتمال وجود سه نوع گيرنده مو، كاپا، سيگما  داده شد.

گيرنده‌هاي مو كه مرفين آگونيست اختصاصي آن مي‌باشد، و مسئول ايجاد پاسخهاي متعدد و متفاوت حاصل از اوپيوئيدها مي‌باشند، مرفين باعث براديكاردي، ميوزيس و عدم تحريك پذيري محيطي ميشود. آگونيستهاي گيرنده‌هاي مو اثراتي مشابه مرفين نظير: تولرانس و وابستگي ايجاد مي‌كنند و مي‌توانند در وابستگي ناشي از مرفين در حيوانات جايگزين آن شوند. كتوسيكلازوسين
 (Ketocyclazocine) و اتيل كتوسيكلازوسين (Ethyl ketocyclazocin) به عنوان آگونيستهاي كاپا مي‌باشند. آگونيستهاي گيرنده كاپا منجر به تسكين مي‌شوند. اين داروها پاسخ به تحريكات اوپيوئيدها را كاهش مي‌دهند، بر روي پاسخهايي نظير بيدردي و پاسخهاي نخاعي نسبت به پاسخهاي فوق نخاعي بيشتر موثرند. اينها جايگزين مرفين در حيوانات وابسته ( معتاد) نمي‌شوند. منجر به وابستگي جسمي و سندرم قطع شده كه كاملاً متفاوت از آگونيستهاي گيرنده مو مي‌باشند. اثر بر روي گيرنده سيگما همراه با كاهش پاسخ به تحريك درد نمي‌باشد ولي با آثاري نظير ميدرياز، تاكيكاردي و جنون در ارتباط است.

اين گيرنده با فعاليت‌هاي سايكو موتوري بسياري از مشتقات اوپيوئيدي درگير مي‌شود. آگونيست اختصاصي گيرنده‌هاي سيگماN  – ally-norcyclazocine(SKF-10047)  مي‌باشد. با استفاده از تجربيات مارتين امكان طبقه‌بندي به واسطه فعاليتهاي آنها بر روي گيرنده‌هاي كاپا و مو به عنوان مثال پنتازوسين يك آنتاگونيست ضعيف گيرنده‌هاي مو و يك آگونيست قوي گيرنده‌هاي كاپا مي‌باشد نالوكسان آنتاگونيست هر دو نوع گيرنده مي‌باشد ولي تمايل آن به گيرنده‌هاي مو بيشتر مي‌باشد اگر نظريه مبني بر وجود اين دو گيرنده كه درگير در بيدردي اوپيوئيدي مي‌شوند، درست باشد، آنوقت مي‌توان دو نوع بي‌دردي موافق با خواص آنتاگونيستي مرفين در نظر گرفت دارويي كه به عنوان يك آگونيست نسبي  ( agonists partial) گيرنده‌هاي مو است، بوپيروپيون مي‌باشد كه به نظر مارتين در اين دسته قرار مي‌گيرد. دومين نمونه ديگر اين طبقه بندي كه آثار بيدردي را به واسطه درگيري با گيرنده‌هاي كاپا ايجاد مي‌كند، ولي آنتاگونيست گيرنده‌هاي مو مي‌باشدپنتازوسين مي‌باشد.

عقيده مارتين بر وجود گيرنده‌هاي متعدد اوپيوئيدي بوسيله استفاده از بافتهاي مجزا و ارزيابي پيوند با گيرنده‌هاي مورد تاييد مي‌باشد. پاسخ ناشي از تحريك غشايي بافتهاي مجزا شده، توسط داروهاي اوپيوئيدي مهار مي‌شود و اين ممكن است به دليل مهار آزاد سازي نورترانسميترهاي پره سيناپتيك باشد و فعاليتهاي اوپيوئيدي بر روي اين بافتها بوسيله نالوكسان آنتاگونيزه مي‌شوند. قدرت آگونيستهاي كاپا متفاوت از نورمورفين( آگونيست مو) بر روي دو بافت مجزا مي‌باشد. با مطالعات بيشتر و با استفاده از متيونين و لوسين انكفالين نوع ديگري از گيرنده‌هاي اوپيوئيدي به نام دلتا پيشنهاد شد. در اين گيرنده آنالوگهاي پايدار انكفالين نظير D  – Ala – D – Leu – enkephalin (DADLE) فعاليت بيشتري نسبت به داروهاي آگونيست مو دارند، نشان داده شده است، نالوكسان يك آنتاگونيست نسبي ضعيف براي رسپتورهاي كاپا و مو مي‌باشد. شبكه ميانتريك (Meyntric plexus) خوكچه هندي هر دو نوع گيرنده مو و كاپا را دارا مي‌باشد. وازودفران موش به خوبي به آگونيستهاي دلتا جواب داده، در حالي كه نسبت به خوكچه هندي گيرنده‌هاي كاپاي كمتري دارد.