الف) بيان مسأله
از نظر تاريخي آدنوكاسينوم معده يكي از علل عمده مرگ و مير ناشي از سرطان درجهان بوده است. در سال ۱۹۳۰ سرطان معده علت عمده مرگ و مير ناشي از سرطان در ايالات متحده درميان مردان و سومين علت در زنان بود. خوشبختانه از زمان پايان جنگ جهاني دوم و بدنبال يك روند جهاني بويژه در كشورهاي توسعه يافته بروز سرطان معده بطور مداوم در حال كاهش است و شايد بتوان گفت كه هيچ بيماري بدخيمي را نمي‌توان يافت كه چنين سير روبه كاهشي را طي كرده باشد.تا سال ۱۹۸۰، اين سرطان هنوز هم علت عمده مرگ و مير ناشي از سرطان در جهان به شمار مي‌رفت.

در سال ۱۹۹۶ سرطان معده بعنوان دومين علت اصلي مرگ و مير ناشي از سرطان- با ۶۲۸۰۰ مرگ در سال- باقي بود. در سال ۱۹۹۷ سرطان معده هشتمين علت مرگ ومير ناشي از سرطان در ايالات متحده محسوب شد. چرا كه در اين سال ۲۲۸۰۰ مورد جديد سرطان تشخيص داده شد كه باعث مرگ ۱۴۰۰۰ نفر گشت و حدود ۸/۱ بيليون دلار هزينه براي مراقبتهاي بهداشتي در پي داشت.۳

سؤالي كه در اينجا مطرح است آنست كه چرا عليرغم روند روبه كاهش جهاني در برروز سرطان معده اين سرطان همچنان بيرحمانه مبتلايان خود را از ميان برميدارد؟ پاسخ آنست كه متأسفانه سرطان معده در زمان تشخيص، اغلب پيشرفته است و ميزان بقاي ۵ ساله بيماران كمتر از ۱۰ درصد است.(۷٫۶)
لذا آشكارا درمي‌يابيم كه با شناخت عوامل خطرساز( Risk factors ) و ضايعات پيش سرطاني (precancerous lesions ) و غربالگري مناسب بيماران مي‌توان اين سرطان كشنده را بسيار زودتر تشخيص داده و همچنانكه ميزان بروز اين سرطان روبه كاهش است ميزان كشندگي آن را نيز كاهش دهيم.

يكي ازعوامل خطرزايي كه در ايجاد سرطان معده مطرح است، باكتري مارپيچي به نام هليكوباكترپيلوري (Helicobacter pylori ) است كه از سوي سازمان بهداشت جهاني(WHO ) بعنوان يك سرطانزاي كلاس ۱ دسته‌بندي شده است. مطالعات فراواني انجام شده است و مطالعات بسيار ديگري در دست انجامند تا نشان دهند اين باكتري عامل ايجاد ضايعات پيش سرطاني است و با ريشه‌كن ساختن اين عفونت، مي‌توان گامي اساسي در پيشگيري از وقوع سرطان معده برداشت. در ادامه بيان مسأله، با سرطان معده و ضايعات پيش سرطاني معده و باكتري هليكوباكتر پيلوري بيشتر آشنا خواهيم شد.

* ادنوكارسينوم معده؛ اپيدميولوژي*
سرطان معده تنوع جغرافيايي مشخصي دارد . بطوريكه بالاترين ميزان شيوع در شرق
دور مشاهده شده است. از نظر ميزان بروز سرطان معده در جهان، ژاپن در رده نخست قرار دارد و از نظر ميزان مرگ و مير ناشي از سرطان معده، كشورهاي كره جنوبي، كاستاريكا، جمهوريهاي شوروي سابق و ژاپن به ترتيب در رده‌هاي اول تا چهارم جهان قرارگرفته‌اند. آمريكاي شمالي. استراليا، اروپاي غربي و آفريقا مناطق با بروز كم به شمار ميآيند.(۳)

در ايالات متحده اغلب بيماران از نظر سني بين ۶۵ تا ۷۴ سال سن داشته‌اند. متوسط سني در زمان تشخيص در مردان ۷۰ سالگي و در زنان ۷۴ سالگي است. ميزان مرگ و مير سرطان معده براي مردان ۱/۶ در هر۱۰۰۰۰۰ نفر و در زنان ۸/۲ در هر ۱۰۰۰۰۰ نفر بود ( بين سالهاي ۹۲ تا ۱۹۹۶). دركشورهاي باميزان بروز بالاي سرطان معده، سن زمان تشخيص حدود يك دهه زودتراست. اين مسأله شايد به خاطر غربالگري بهتر در اين كشورهاست. همانند ميزان سرطان معده زودرس (

Early Gastric cancer ) كه درشرق دور بطور مشخصي بالاتر از كشورهاي غربي است. وقتي سرطان معده افراد جوان را درگير مي‌كند نسبت مرد به زن نزديك به يك است. همچنين در اين حالت درگيري افراد با گروه خوني A برتري داشته، يك تاريخچه خانوادگي سرطان نيز وجود دارد و نسبت سرطان معده از نوع منتشر(Diffuse ) بالاتر از نوع روده‌اي(Intestinal ) است.(۲)

از دهه ۱۹۶۰ ميزان مزگ و مير ناشي از سرطان معده در جمعيت سياهان آمريكا نزديك به دو برابر سفيد پوستان شده است. همچنين خطر ابتلا به سرطان معده در آمريكايي‌هاي بومي و هيسپانيك ( Hispanic) دو برابر سفيدپوستان است. بر طبق مطالعات متعددي اين تفاوت در ميزانهاي مرگ و مير ممكن است بيانگر اين نكته باشد كه ميزانهاي مرگ و مير سرطان معده با كاهش سطح اجتماعي- اقتصادي افزايش مي‌يابند. اما با آماري كه اخيراً مركز ملي مطالعات

سرطان ايالات متحده منتشر نمود، وادار مي‌شويم كمي پيرامون اين نظريه بيشتر تأمل و تحليل نمائيم. چرا كه اين مركز اعلام كرد كه پراكندگي قومي بيماران سرطان معده از پراكندگي قومي مندرج در سرشماري ملي، انحراف چنداني ندارد. بطور مثال آمريكايي‌هاي آفريقايي تبار، ۵/۱۲ درصد بيماران سرطان معده را تشكيل مي‌دهند و همچنين در سرشماري ملي، ۵/۱۲ درصد جمعيت ملي، آمريكايي‌هاي آفريقايي تبار مي‌باشند!!(۳)

از نظر جنسيت، ميزان سرطان معده در مردان سياهپوست وسفيدپوست نزديك به دو برابر زنان است و اين واقعيت در سرتاسر جهان ديده مي‌شود.
در ايالات متحده، پراكندگي سرطان معده در داخل معده بدين صورت است: ۳۹ درصد در يك سوم پروگزيمال ، ۱۷ درصد در يك سوم مياني ، ۳۲ درصد در يك سوم ديستال و ۱۲ درصد درگيري تمام معده. ۳ و ۶كاهشي كه در چند دهه اخير در ميزان بروز سرطان معده بوقوع پيوسته است، ابتدائاً تا روي كاهش سرطان معده در دسيتال مؤثر بوده است؛ مطالعات احير مطرخ مي كنند كه ميزانهاي سرطان معده در ناحيه كارديا ثابت باقي مانده است و ميزانهاي سرطان در محل اتصال معده به مري( e.g. junction ) از سال ۱۹۷۰ در حال افزايش بوده است. (۳)

 

* آدنوكارسينوم معده ؛ اتيولوژي*
سرطان معده را مي‌توان به دو زير گروه پاتولوژيك كاملاً جدا از هم تقسيم كرد كه نماهاي اپيدميولوژيك و پيش‌آگهي متفاوتي از هم دارند. در نوع منتشر سرطان معده (Diffuse type )، تمايز (Differentiation ) بسيار اندك است و باعث محو ساختمان غددي معده مي‌شود. اين نوع سرطان معده در سراسر جهان شيوع مشابهي دارد و در سنين پائين‌تر روي مي‌دهد و با پيش‌آگهي بدتري همراه است. نوع روده‌اي سرطان معده(Intestinal type ) باعث تشكيل ساختمان هاي لوله‌اي شبيه به غده(gland like tubular structures) مي‌شوند كه مشابه غدد روده‌اي است. اين شكل از سرطان ارتباط بيشتري با عوامل خطرساز غذايي و

محيطي دارد و بيشتر در مناطق با بروز بالاي سرطان معده اتفاق مي‌افتد و اين نوع سرطان معده است كه در حال حاضر در تمام جهان روبه كاهش است. درحال حاضر تصور بر اين است كه ابتلا به شكل روده‌اي سرطان معده، يك روند چند پله‌اي (multistep process ) است. همانطوريكه در پاتوژنر سرطان روده بزرگ(colon cancer )، مخاط طبيعي كولون بطور متوالي به اپي‌تليوم هيپرپروليفراتيو تغيير شكل مي‌يابد و بدنبال آن، آدنوم زودرس، ادنوم ديررس و كارسينوم بوجود مي‌آيد. در سرطان كولون، هر پله از تغييرات، با جهش در يك ژن

اختصاصي همراهي دارد.
بحث بر روي اينكه پاتوژنر نوع روده‌اي سرطان معده يك روند چند پله‌اي است، با مشاهده» گاستريت‌آتروفيك« و» متاپلازي روده‌اي« (Atrophic gastritis& Intestinal Metaplasia ) تقويت شد. چرا كه اينها هر دو با بروز بالايي در بيماران مبتلا به نوع روده‌اي سرطان معده و نيز در كشورهاي با ميزان بروز بالاي سرطان معده يافت شدند۳٫( جداول ۳-۶۷ و ۴-۶۷ )۴ مدل چند پله‌اي پاتوژنز سرطان معده بطور وسيعي توسط »كورا « ( Correa ) و همكارانش بسط و توسعه داده شد و اين اصل مورد قبول قرار گرفت كه» مراحل گذرايي از تغييرات پيش سرطاني وجود دارند كه نهايتاً منجر به ايجاد سرطان معده مي‌شوند« ۲(۳)( شكل ۳-۴۴ )۲ (۲)

نخست عواملي مانند عفونت هليكوباكترپيلوري و يا تماس با سموم( رژيم پرنمك غذايي، غذاي مانده، نمكهاي صفراوي) مي‌توانند سبب ايجاد گاستريت فعال مزمن مي‌شوند. در برخي از اين بيماران اين روند التهابي منجر يه ايجاد گاستريت آتروفيك مي‌شود (گاستريت آتروفيك يعني گاستريت همراه با فقدان بافت غده‌اي).( بدنبال آن، متاپلازي روده‌اي، ديسپلازي، سرطان معده زودرس(EGC ) و عاقبت سرطان معده پيشرفته ايجاد خواهد شد.تصور بر اين است كه تمام مراحل پيش از ديسپلازي بادرجه بالا(High-grade Dysplasia ) بالقوه قابل برگشت هستند.

با اين حال هنوز برخي مسائل مورد اختلاف هستند. برخلاف سرطان كولون، ژنهايي كه
هر مرحله از اين پيشرفت را كد مي‌كنند، هنوز بطور دقيق مشخص نشده‌اند. مراحل پيش از بدخيمي در سرطان معده در مقايسه با سرطان كولون به آساني و از طريق اندوسكوپي براي مطالعات آينده‌نگر قابل شناخت نيستند و بسياري از سرطانهاي معده بسيار نامتجانس هستند. بطوريكه از درصد بالايي سلولهاي

استرومايي طبيعي تشكيل شده‌اند كه ممكن است آناليز ژنتيكي را مغشوش نمايد. اين مسائل باعث مي‌شوند كه توصيف زمان‌بندي جهش‌هاي ژن اختصاصي در سرطان معده با دشواري بيشتري مواجه ‌گردد. در ضمن، درحال حاضر اين مسأله نامشخص باقي مانده است كه آيا شكل منتشر سرطان معده از يك روند مشابه پيشرفت هيستوپاتولوژيكي تبعيت مي‌كند۳٫

نقش ژنتيك دراتيولوژي آدنوكارسينوم معده
پيشرفتهايي در فهم ما از تغييرات ژنتيكي مورد وقوع درسرطان معده ايجادشده است كه بيشتر در نوع روده‌اي است .ژني كه بيشترين توجه به آن معطوف است ژن سركوبگرتومور p53 (p53 tumor suppressor Gene) است.جهش در اين ژن در سرطان معده شيوع بالايي دارد( ۳۸ تا ۷۱ درصد). به علاوه، بر جهش در p53 به ميزان ۳۸درصد در متاپلازي روده‌اي و ۵۸ درصد در ديسپلازي معده وجود دارند و شايد جهش در ژن p53 اتفاقي زودرس در پاتوژنز سرطان معده باشد. در

مطالعاتي كه برروي موشهاي داراي ژن p53 همي‌زيگوس انجام شد، مشاهده گرديد كه اين موشها در مقايسه با موشهاي وحشي پاسخ فزاينده تكثيري دربرابر عفونت هليكوباكترپيلوري نشان مي‌دهند. عموماَ اين تكثير فزاينده با خطر فزاينده ابتلا به سرطان معده همراهي و هماهنگي دارد. البته فقدان p53 نشان نمي‌دهد كه پيش‌آگهي بدتري در بيماران مبتلا به سرطان معده( نوع روده‌اي) بوجود بيايد. بانگاه به همه اين مسائل پيش‌بيني مي‌شود كه غير فعال شدن ژن p53 در پاتوژنز زودرس سرطان معده مهم باشد.

ژن ديگري كه در پاتوژنز آدنوكارسينوم معده مطرح است، ژن APC است. جهش در اين ژن با پوليپوز آدنوماتوس خانوادگي(FAP ) همراهي دارد و از اتفاقات زودرسي است كه در پاتوژنز سرطان كولوركتال رخ مي‌دهد. واقعيت اين است كه بيماران مبتلا به FAP حدود ده برابر بيشتر از جمعيت عمومي در معرض خطر ابتلا به سرطان معده مي‌باشند و اين نكته از نقش ژن APC در پاتوژنز برخي اشكال سرطان معده حمايت مي‌كند. جهش ژن APC در حداكثر ۲۰ درصد از سرطانهاي معده تك‌گير(sporadic ) و آدنومهاي معده‌اي بوقوع مي‌پيوندد. بويژه در سرطانهاي روده‌اي با تمايز خوب تا حد ۶۰ درصد هم از اين جهش وجود دارد.
ژنهايي كه ورود به چرخه سلولي را مهار مي كنند(p27,p16 ) مشخصاً در حدود نيمي از سرطانهاي معده كاهش بروز داشته‌اند. فقدان بروز p27 با يك پيش‌آگهي خيلي بد در سرطان معده همراه است. فقدان بروز p16 با كارسينوم بسيار كم تمايز يافته‌(poorly differentiated ) همراهي دارد؛ ولي با پيش‌آگهي بيمار هماهنگي ندارد. مشكل است كه بتوان اهميت كلي p27 وp16 را در پاتوژنز سرطان معده در زمان فقدان جهش‌هاي واضح معلوم كرد.
شماري از ژنهاي ديگر گزارش شده‌اند كه در سرطان معده، جهش يافته يا سركوب مي‌شوند. با اينحال چون اهميت نسبي آنها در پاتوژنز سرطان معده چندان معين نيست از ذكر آنها خودداري ميگردد.
از سوي ديگر، بروز بيش از حد عوامل مشهور رشد در سرطان معده مشاهده شده است. VEGF عامل رگساز شناخته شده‌ايست كه باعث رگسازي جديد(neovascularization) در تومور مي‌شود و عمدتاَ خطر تهاجم و متاستاز را بالا مي‌برد. VEGF در نزديك به ۵۴درصد سرطانهاي معده، بروز بيش از حد دارد و با خطر فزاينده متاستاز به غدد لنفاوي و كبد و نيز عود بيماري همراهي دارد. ميزان سرمي افزايش يافته VEGF بطور مشخصي با نتايج وخيم همراهي داشته است. بنابراين به نظر مي‌آيد كه ممكن است VEGF در ايجاد سرطان معده ايفاي نقش كند. همانطور كه نقش آن در شماري از سرطانهاي ديگر بر ما مسلم است.

اطلاعات راجع به نقش ژنتيك در ايجاد نوع منتشر سرطان معده كامل نيستو جهش در ژن E-cadherin مرتبط با ايجاد اين نوع از سرطان معده برآورده شده است. مطالعات نشان مي‌دهند كه سركوب اين ژن سركوبگر تومور در ۵۱ درصد از موارد سرطان به وقوع مي پيوندد كه درصد بالايي از اين موارد نوع منتشر سرطان معده هستند بعلاوه بروز كم اين ژن با ميزان فزاينده متاستاز به غده لنفاوي همراهي دارد وميزان زنده ماندن را مي‌كاهد تصور مي‌شود كه كاهش بروز اين ژن باعث جداشدن سلولهاي سرطاني از زمينه سلوليشان مي‌شود و مهاجرت و تهاجم سلولهاي سرطاني معده را ازدياد مي‌بخشد.

بطور خلاصه غير فعال شدن يا سركوب شدن چندين ژن سركوبگر تومور و فعاليت چندين ژن راه‌انداز رشد پاتوژنز سرطان معده دخيل و مهم هستند. درحال حاضر، زمان‌بندي دقيقي از تغييرات ژني در رابطه با پيشروي سرطان معده وجود ندارد و بر ما ناشناخته مانده است.۳

* عوامل خطرساز آدنوكارسينوم معده*
همچنانكه درمورد اغلب بدخيمي‌ها نيز مطرح است، هر دو عامل ژنتيك و محيط نقش مهمي را در پاتوژنز سرطان معده بازي مي‌كنند. اخيراً مطالعه‌اي برروي دوقلوها در اسكانديناوي به اين نتيجه رسيده‌‌است كه خطر نسبي ايجاد سرطان معده در دوقلوهاي تك‌تخمكي برابر ۹/۹ و در دوقلوهاي دو تخمكي برابر ۶/۶ بوده است و اين مسأله را مطرح مي‌سازد كه هر دو عامل ژنتيك و محيط در پاتوژنز سرطان معده دخيلند . اين مطالعه بعداً حساب كرد كه عوامل قابل توارث در ۲۸ درصد سرطانهاي معده شركت داشته‌اند؛ درحاليكه عوامل محيطي تسهيم شده(shared ) در ۱۰ درصد و عوامل محيطي تسهيم نشده در ۶۲ درصد سرطانهاي معده شركت داشته‌اند.( جدول ۴-۴۴)۳

الف) تاريخچه خانوادگي
گفته مي‌شود كه عوامل قابل توارث در حدود يك سوم سرطانهاي معده شركت دارند. پس عجيب نيست كه در بستگان درجه اول مبتلايان به سرطان معده، دو تا سه برابر افزايش در خطر نسبي ايجاد سرطان معده وجود دارد. در بستگان درجه اول يك بيمار سرطان معده، بيشتر شكل منتشر اين سرطان ديده مي‌شود و ايجاد سرطان در سنين پائين‌تري رخ مي‌دهد. بطوركلي ۱۰ درصد بيماران سرطان معده دسته‌بندي خانوادگي را نشان مي‌دهند. تاريخچه خانوادگي يك خطر مستقل براي سرطان معده محسوب مي‌شود.

افرادي كه تاريخچه خانوادگي، سرطان معده را دارند، بيشتر مبتلا به گاستريت آتروفيك( ۳۴ درصد در برابر ۵درصد حالت عمومي) در محيط آلوده به هليكوباكترپيلوري مي‌شوند. همچنين سندرمهاي مشخص سرطان خانوادگي، خطر ايجاد سرطان معده را مي‌افزايند. بيماران مبتلا به FAP داراي طيف شيوع آدنوم معده از ۳۵ تا ۱۰۰ درصد هستند و FAP عامل خطرسازي است كه خطر ابتلاي بيماران آن به سرطان معده حدود ده برابر بيشتر از جمعيت عمومي است. و به خاطر خطر فزاينده ابتلا به سرطان معده كه همراه با اين بيماري ديده مي‌شود، در حال حاضر توصيه مي‌‌شود، كه اين بيماران هر سه تا پنج سال با اندوسكوپي غربالگري ‌شوند. قابل توجه اينكه گزارش شده است كه بيماران FAP مي‌توانند متبلا به سرطان معده برخاسته از پوليپها پايه‌دار شوند.
Table 44-4
Risk factors for Gastric admenocarcinoma
Definite /Surviellance Suggested
– Familial adenomatous polyposis(FAP)
– Gastric adenoma
– Dysplasia
Definite
– Helicobacter pylori infection
– Chronic Atrophic gastritis

– Intestinal Metaplasia
– Hereditary nonpolyposis colorectal cancer(HNPCC)
– Postgastrectomy
– First degree relative with gastric cancer
Probable
– Peutz-Jeghers Syndrome
– Smoking

– Low Aspirin intake
– High Salt intake
– Low intake of fresh fruits and vegetables
– Pernicious Anemia

– Low ascorbate intake
Possible
– Low socioenomic status
– Menetrie’s disease
– Gastric Ulcer
Questionable
– High intake alcohol
– Hyperplastic/fundic polyps

بيماران مبتلا به سرطان كولوركتال غير پوليپوزي ارثي(HNPCC ) تقريباً ۱۱ درصد شانس ابتلا به سرطان معده را دارند و غالباً سرطان معده در اينها از نوع روده‌ايست و متوسط سني در زمان تشخيص، ۵۶ سالگي است و ميزان بقاي ۵ ساله اينها، ۱۵ درصد مي‌باشد. بيماران مبتلا به » پوليپوز جوانان« بين ۱۲ تا ۲۰ درصد بروز سرطان معده درخانواده‌هاي آمريكايي متعددي دارند.۳

ب) علل محيطي
۱) هليكوباكترپيلوري: در قسمت آشنايي با هليكوباكترپيلوري بطور مفصل راجع به اين عفونت صحبت خواهد شد.
۲) رژيم غذايي: عوامل غذايي متعددي بعنوان عوامل خطرساز سرطان معده در نظر گرفته شده‌اند. قطعاً يكي از دلايل كاهش ميزانهاي مربوط به سرطان معده، افزايش استفاده از سيستمهاي انجماد نظير يخچال و فريزر است. در نتيجه، استفاده از ميوه‌ها و سبزيجات تازه، افزايش يافته و استفاده از غذاهاي نمك سود و مانده كاسته شده است. دماهاي پايين ميزان آلودگي‌هاي ميكروبي، قارچي و غيره را در غذاهاي تازه مي‌كاهد و تشكيل نيتريت توسط ميكروبها را كم مي‌كند.
توجهات فراواني به تأثيرات دريافت بالاي نيترات معطوف شده است. وقتي نيتراتها بوسيله باكتريها يا ماكروفاژها به نيتريت احيا مي‌شوند، مي‌توانند با ساير مواد

نيتروژندار واكنش داده و تركيبات N – نيتروز را ايجاد كنند كه اين تركيبات بعنوان ميتوژن و سرطانزا شناخته شده‌اند. اگر چه مطالعاتي كه سعي در يافتن ارتباط ميان مواجهه با N – نيتروز خطر سرطان معده داشتند، قطعيتي نشان نداده‌اند. شايد بدين خاطر كه دريافت نيترات الزاماً با نيتروزاسيون همراه نيست. اخيراً يك

مطالعه كوهورت گسترده برروي ۱۲۰۸۵۲ مرد از نژاد داچ(Dutch )در مدت ۳/۶ سال نتوانست ارتباط خطر افزايش يافته سرطان معده با دريافت نيترات را نشان دهد. عليرغم اينكه از نظر تئوري، نيترات‌ها براي معده سرطانزا محسوب مي‌شوند، اهميت كلي دريافت غذايي نيترات در پاتوژنز سرطان معده انساني، نامعلوم باقي است.

عامل غذايي ديگري كه در ايجاد سرطان معده مد نظر است، غذاي پرنمك است
( غذاهاي نمك‌سود يا دودي، برخي سس‌ها، ماهي و گوشت خشك شده يا نمك سود شده). دريافت نمك زياد با افزايش ميزانهاي گاستريت آتروفيك در انسانها و حيوانات و در حضور عفونت هليكوباكترپيلوري همراهي دارد. همچنين سرطانزايي غذاهاي نيتروزدار را در مدلهاي حيواني افزايش مي‌دهد .درمطالعات مورد- شاهدي انساني، در جمعيتهايي كه دريافت غذايي نسبتاً بالاي نمك داشتند، ۵۰ تا ۸۰ درصد افزايش خطر سرطان معده مشاهده گرديد. بعداً معلوم شد كه خطر نسبي ايجاد سرطان معده در اين گروه از بيماران حدود دو برابر است. پس غذاهاي پرنمك زمينه‌ساز ايجاد سرطان معده به نظر مي‌آيند.

به كرات بيان شده است كه مصرف فراوان ميوه‌هاي تازه وسبزيجات خام، با يك كاهش ۳۰ تا ۵۰ درصدي درخطر سرطان معده، از وقوع اين سرطان جلوگيري مي‌كنند. در يك مطالعه كوهورت برروي ۱۱۹۰۷ ژاپني مقيم هاوايي معلوم شد كه نسبت خطر(Risk ratio ) در كساني كه هفت بار يا بيشتر در هفته ميوه مصرف مي‌كنند، برابر با ۶/۰ است. تصور بر اين است ك اثر محافظتي ميوه‌ها و سبزيجات ممكن است ثانويه به افزايش مصرف ويتامين‌هاي آنتي‌اكسيدان باشد.

اين آنتي‌اكسيدانها باعث امحاء راديكالهاي آزاد شده و آسيب DNA ناشي از راديكالهاي آزاد فعال را مي‌كاهند. آكسوربات به ميزان ۳۰ تا ۶۰ درصد باعث كاهش خطر ابتلا به سرطان معده مي‌شود. البته اثرات محافطتي اين ماده كمتر از ميزاني است كه ميوه‌هاي تازه دارند. مصرف نيترات و امپرازول، هر دو باعث كاهش ميزان آسكوربات مي‌شوند. داده‌ها در مورد ساير ويتامين‌ها مثل انواع كاروتن، آلفاتوكوفرول و سلنيوم قطعي نيست.
افزايش مصرف غذاهاي سرخ شده و پرچربي و مصرف فراوان گوشت قرمز و آفلاتوكسين به عنوان ساير عوامل خطرساز مطرحند. بالعكس رژيم غذايي حاوي ماهي تازه بعنوان عامل محافطتي در برابر سرطان معده گزارش شده است. ولي داده‌ها جهت اينكه درباره اين غذاها با قطعيت اظهار نظر كنيم، ناكافي است.(۳)

۳- سيگار: درمطالعات مورد – شاهدي، پيوسته استعمال سيگار بعنوان عامل خطرساز سرطان معده يافت شده است. در سيگاريهاي شديد(Heavy smokers ) و كساني كه بطور مداوم سيگار مي‌كشند و نيز در كساني كه استعمال سيگار را از دوران جواني شروع كرده‌اند، نسبت خطر(Risk ratio ) حدود ۲ بدست آمده است.(۳)

۴- الكل: سابقاً تصور مي‌شد كه الكل يك عامل خطرساز ايجاد سرطان معده است. ولي بيشتر مطالعات اخير دريافته‌اند كه الكل عامل خطرساز مستقل براي سرطان معده
نيست.(۳)

۵- آسپيرين: مصرف آسپيرين با كاهش مرگ و مير سرطان معده همراه است وتصور مي‌شود كه اين مسأله ثانويه به مهار سيكلوكسيژنازها- بويژه سليكوكسيژناز۲
(cox-2 )- باشد كه در سنتز پروستاگلاندين‌ها دخيلند. يك مطالعه مرگ و مير آينده‌نگر برروي ۶۳۵۰۳۱ مرد وزن، نشان مي‌دهد كه مصرف منظم آسپيرين در برابر سرطان معده اثر محافظتي دارد. بطوريكه نسبت خطر را در مردان به ۵۴/۰ ودر زنان ۴۲/۰ مي‌رساند. مطالعه مورد- شاهدي در آمريكا، بريتانيا و روسيه نيز يك فايده حفاظتي مشابه بدست آورد. تاكنون مطالعه‌اي درباره اثر مهار كننده‌هاي اختصاصي cox-2 برروي بروز سرطان معده انجام نشده است.۳
۶- وضعيت اجتماعي- اقتصادي پايين:عوامل بالقوه فراواني با اين مضمون همراهي دارند. از قبيل رسيدگي بهداشتي اندك، شيوع فراوان هليكوباكترپيلوري، فقدان يخچال و نوع شغلي كه فرد به آن مشغول است، همگي مي‌توانند نشانگر وضعيت

اجتماعي- اقتصادي پايين باشند از قديم تصور بر اين بود كه وضعيت اجتماعي – اقتصادي پايين‌تر با ميزانهاي افزايش يافته سرطان معده مرتبط است. در كشورهاي غربي در مطالعات گسترده اخير با بهبود رسيدگي بهداشتي پايه، استفاده گسترده از يخچال و كاهش در ابتلا به عفونت هليكوباكترپيلوري در تمام رده‌هاي

اجتماعي- اقتصادي از تأثير اين عامل خطرساز در ابتلا به سرطان معده كاسته شده است در يك مطالعه كوهورت كه برروي ۵۸۲۷۹ مرد داچ(Dutch) با پيگيري ۳/۴ساله صورت گرفت، همراهي واضحي ميان سرطان معده و سطح اجتماعي –اقتصادي يافت نشد. البته سطوح بالاي آموزش و تحصيلات، اثر پيشگيري كننده از سرطان معده دارند. ( بانسبت خطر ۶/۰) اخيراً در يك مطالعه گذشته‌نگر برروي ۵۶۴۵ مرد بريتانيايي نيز معلوم شد كه سطح اجتماعي- اقتصادي عامل خطرساز مستقل در ايجاد سرطان معده نيست با اين ملاحظات مي‌توان دريافت كه درمناطقي كه وضعيت رسيدگي بهداشتي و يا استفاده از سيستم‌هاي انجمادي هنوز مطلوب نيست و يا عفونت هلكوباكترپيلوري همچنان شايع است، وضعيت اجتماعي- اقتصادي پايين همچنان عامل خطرساز قدرتمندي در ايجاد سرطان معده محسوب مي‌شود.(۳)

* ضايعات پيش سرطاني آدنوكارسيوم معده*
۱-گاستريت آتروفيك مزمن: يعني فقدان بافت غده‌اي اختصاصي در محل مناسب خود در معده اين حالت باعث مي‌‌شود خطر نسبي ايجاد سرطان معده از نوع روده‌اي ۶ برابر افزايش يابد. افزايش شدت گاستريت‌آتروفيك نيز با افزايش بروز سرطان معده هماهنگ است. گاستريت آتروفيك بر دو نوع است:شايعترين شكل آن، گاستريت آتروفيك چند كانوني(MAG ) است كه معمولاً ثانويه به عفونت هليكوباكترپيلوري است. MAG به ميزان بيشتري با متاپلازي همراه است. آتروفي

معده منجر به كاهش برون‌ده اسيد مي‌‌شود و در نتيجه زمينه جهت افرايش، رشد بيش از حد باكتريها( بجز هليكوباكتر) فراهم شده ، تشكيل تركيبات N – نيتروز افزايش يافته و ترشح آسكوربات در لومن معده كاهش مي‌يابد. بعلاوه برون، ده اندك اسيد كه در گاستريت آتروفيك ديده مي‌شود، باعث افزايش ميزان گاسترين مي‌شود كه اين خود عامل رشد شناخته شده معده و يك عامل خطرساز احتمالي براي سرطان معده بشمار مي‌رود۳

( جدول ۴-۶۷)۴ شكل كمتر شايع گاستريت آتروفيك، گاستريت‌آتروفيك ناحيه كورپوس(corpus ) است كه با سلول ضد پاريتال و آنتي باديهاي ضد فاكتور داخلي همراهي داشته، منحصربه مناطقي از معده است كه سلولهاي پاريتال بيشتر هستند( كورپوس و فوندوس) اين حالت با كم خوني كشنده (pernicious Anemia ) و افزايش خطر سرطان معده همراه است. با اينحال، اين شكل كمتراز MAG تحت القاي هليكوباكتر ديده مي‌شود.۳

۲- متاپلازي روده‌اي: بر طبق دسته‌بندي فيليپه و جاس(Filipe and Jass )، متاپلازي روده‌اي به سه دسته تقسيم مي‌شود: تيپ I ،شكل كامل متاپلازي روده‌اي است كه حاوي سلولهاي پانت(panth cells )، سلولهاي گابلت كه سيالوموسين ترشح مي‌كنند و اپي‌تليوم جذبي است. اين نوع از متاپلازي روده‌اي، خطر سرطان معده را افزايش نمي‌دهد. تيپ II بيانگر متاپلازي ناكامل با سلولهاي جذبي اندك، سلولهاي بينابيني استوانه‌اي كم و سلولهاي گابلت است كه دراين نوع سلولهاي گابلت سولفوموسين ترشح مي‌كنند.

تيپ III مابين تيپ II,I مي‌باشد. تيپIIو III متاپلازي روده‌اي در حدود ۸۰ درصد سرطانهاي نوع روده‌اي بوقوع مي‌‌پيوندد و اين در حاليست كه ميزان بروز متاپلازي روده‌اي در بيماران مبتلا به سرطان معده از نوع منتشر همانند جمعيت عمومي است. در بيماران با متاپلازي روده‌اي تيپ II يا III خطر نسبي ابتلا به سرطان معده برابر با ۲۰ است. بعلاوه ۴۲ درصد بيماران داراي متاپلازي تيپ III در عرض ۵ سال، مبتلا به سرطان معده مي‌شوند. به همين خاطر، متاپلازي روده‌اي را يك ضايعه پيش‌ساز سرطان معده از نوع روده‌اي مي‌دانند۳ .( جدول ۳-۶۷)۴ سؤالي كه هنوز بي‌پاسخ مانده است آنست كه آيا سرطان از مناطق داراي متاپلازي

روده‌اي سر برمي‌آورد؟ يا اينكه آيا مي‌توان متاپلازي روده‌اي را بعنوان يك نشانگر(marker ) افزايش خطر سرطان معده در نظر گرفت؟ غربالگري بيماران داراي متاپلازي روده‌اي هم دشوار است. چرا كه با اندوسكوپي به سختي مي‌توان مناطق داراي متاپلازي را معلوم كرد. پس بيوپسي‌هاي اتفاقي فراواني مورد نياز است. حساسيت اندك و هزينه بسيار، كار غربالگري را مشكل ساخته است.۳

۳- ديسپلازي معده‌اي: درسال ۱۹۷۱ ،انجن تحقيقات سرطان معده ژاپن يك سيستم دسته‌بندي براي ديسپلازي معده تهيه كرد كه اخيراً و در كنفرانس

بين‌المللي پاتولوژيست‌هاي گوارش و در جهت تسهيل در مقايسات مطالعات تحقيقي، مورد اجماع عموم قرار گرفت. مطالعات آينده‌نگر نشان داده‌اند كه ديسپلازي خفيف در حدود ۶۰ درصد از افراد مي‌تواند پسرفت كند و در ۱۰ تا ۲۰ درصد افراد به ديسپلازي درجه بالا(High – grade displasia) تبديل شود(۳)( شكل ۴-۴۴)۲ بيماران مبتلا به نوع متوسط ديسپلازي مي‌توانند به احتمال ۲۰ تا ۴۰ درصد به ديسپلازي شديد تبديل شوند و بيماران داراي ديسپلازي درجه بالا به ندرت پسرفت نموده و در حدود۷۵ تا ۱۰۰ درصد موارد، در عرض ۲ سال پيگيري به سرطان مبتلا مي‌شوند.( شكل ۴-۴۴) ديسپلازي با درجه بالا همواره با سرطان بصورت همزمان همراه است وموقت و كانوني است. سرطان معده زودرس(EGC) بصورت كانونهاي همجوار با ديسپلازي درجه بالا در ۴۰ تا ۱۰۰ درصد موارد يافت شده است و سرطانهاي پيشرفته نيز در ۵ تا ۸۰ درصد موارد، مناطق همجوار داراي ديسپلازي درجه بالا داشته اند.

بخاطر اين يافته‌ها توصيه شده است كه در بيماران مبتلا به نوع III ديسپلازي اندك تا متوسط، غربالگري مراقبتي از طريق اندوسكوپي(surveillance endoscopic screening ) صورت پذيرد و بيماران مبتلا به نوع III ديسپلازي با درجه بالا و نوع IV ديسپلازي بوسيله روشهاي اندوسكوپي يا جراحي تحت رزكسيون قرار گيرند.(۳)

۴- پوليپ‌هاي معده: پوليپ‌هاي معده در كمتر از يك درصد جمعيت عمومي وجود دارند. حدود ۹۰ در صد اينها، پوليپ هيپرپلاستيك هستند. آنها عموماً كوچك باقي مي‌مانند( به ندرت به بيش از۵/۱ سانتي‌متر مي‌رسند) و ميزان بدخيم شدن آنها عموماً بسيار پايين است( كمتر از ۱ درصد) واين هم منحصر به پوليپ‌هاي بزرگتر از ۱ سانتيمتر مي‌شود. پوليپ‌هاي نادري كه دچار بدخيمي مي‌شوند، همواره نقاطي از ديسپلازي يا متاپلازي روده‌اي دارند و بطور تيپيك

باعث ايجاد سرطان معده از نوع روده‌اي و با تمايز خوب(well differerntiated ) مي‌شوند. اغلب پوليپ‌هاي معده كه بدخيم مي‌شوند، آدنوم هستند. ثابت شده است كه در آدنومهاي معده كه بدنبال آن اندوسكوپي و بيوپسي صورت گرفته است، توانايي تبديل به ديسپلازي و سپس كارسينوم درجا (carcinoma insitu ) وجود دارد، و حدود ۱۱ درصد آدمونهاي معده در عرض ۴ سال پيگيري به كارسينوم درجا تبديل شده اند. به همين خاظر مطرح شده است كه در بيماران با آدنوم

معده اثبات شده، اقدامات غربالگري مراقبتي با اندوسكوپي (surveillance endoscopic screening)صورت گيرد و در صورت يافتن آدنوم با اندوسكوپ، پوليپكتومي انجام ‌شود. يك مطالعه غير اتفاقي كه اخيراً انجام شد، مطرح ساخت كه ريشه‌كن سازي هليكوباكترپيلوري شايد از تبديل آدنوم معده به سرطان معده جلوگيري نمايد.۳

۵- پس از گاستركتومي: توسط گروههاي متعددي گزارش شده است كه جراحي معده در موارد خوش خيم مي‌تواند زمينه‌ساز افزايش خطر ابتلا به سرطان معده از ۲۰ سال بعد از جراحي باشد. بيشترين خطر، متوجه افرادي است كه پيش از ۵۰ سالگي تحت عمل جراحي معده قرار گرفته ‌اند . شايد بدين خاطر كه جهت ابتلا به سرطان پس از جراحي، مدتي طولاني لازم است. سرطانها معمولاً درمحل آناستوموز جراحي يا نزديك به آن رخ مي‌دهند و به ندرت مي‌توانند در سمت روده‌اي محل آناستوموز واقع شوند. سرطانهاي پس از گاستركتومي بطور معمول در مردان بالاي ۵۰ سال ديده مي‌شود. شايد بنابراين واقعيت كه مردان بيشتر تحت جراحي زخم پتپيك قرار مي‌گيرند. موارد پس از گاستر كتومي، ۵ درصد كل سرطانهاي معده را تشكيل مي‌دهند و معمولاً در زمان تشخيص پيشرفته مي‌باشند و در نتيجه كمتر از ده درصد، طول عمر ۲ ساله دارند.۳

جراحي بيلروثII (Billroth II operation ) چهار برابر بيشتر از بيلروث I زمينه‌ساز وقوع سرطان است و نتيجه مي‌گيريم كه رفلاكس صفرا ممكن است يك عامل زمينه‌ساز مشخص باشد. البته اينكه در مناطق با بروز اندك سرطان معده، انجام غربالگري سرطان معده در اين افراد صرفه مؤثر دارد يا نه هنوز معلوم نيست.(۳)
۶- بيماري منتريه(Menetriers Disease): بيماري نادري است كه با هيپرتروفي سلولهاي مخاطي سطحي و آتروفي سلولهاي اصلي(chief cells ) و پارتيال همراه است و باعث افزايش ضخامت مخاط فوندوس ، انتروپاتي با از دست رفتن پروتئين و هيپوكلريدري مي‌شود. اخيراً معلوم شده است كه اين وضعيت با ظهور

فزاينده گروهي از عوامل رشد اپيدرمال(EGF ) همراه است كه به طرز قابل توجهي عامل رشد آلفا را منتقل مي‌كنند. اخيراً گزارش شده است كه تجويز يك آنتي‌بادي كه گيرنده EGF را مسدود مي‌كند، مي‌تواند هيپرتروفي مخاطي معده را در بيماري منتريه معكوس نمايد. در مروري كه بر گزارشات موارد بيماري منتريه صورت گرفت، ۱۵ درصد همراهي با سرطان معده اشاره شده است. اين عده افرادي هستند كه بطور مستند و به مرور زمان از حالت ديسپلازي به سرطان پيشرفت كرده بودند. بخاطر نادر بودن اين بيماري در مورد ارتباط بيماري، متنريه و سرطان معده با استفاده از كليه منتريه مشكل بوده است
و توصيه‌اي راجع به مراقبت اندوسكوپيك نمي‌توان نمود.۲

۷- زخم معده: در گذشت اين باور وجود داشت كه ۱۰ درصد زخمهاي معده عاقبت به سرطان معده مبدل مي‌گردند و اين باور از آنجا نشأت مي‌گرفت كه كارسينوم هميشه در لبه زخم يافت مي‌شود و در كف زخم وجود نداشت. بر طبق نتايج حاصل از اندسكوپي انعطاف‌پذير(felxible endoscopy ) و تأييد با تكنيكهاي راديولوژيك، به زودي معلوم شد كه بسياري از زخمهايي كه تصور مي‌شد به سرطان تبديل شوند، عاقبت سرطان معده همراه با زخم(Gastric cancer with

Ulceration ) را نشان مي‌دهند. مطالعات كوهورت كه به تازگي در سطح عظيمي صورت گرفته است هنوز براي بيماراني كه زخم معده تشخيص داده شده دارند، نسبت خطر(Risk ratio ) برابر با ۸/۱ در تبديل به سرطان معده گزارش مي‌كنند كه اين اتفاق بطور متوسط در پيگيري حدوداً ۹ ساله صورت گرفته است. اين همراهي در صورتي كه واقعاً وجود داشته باشد مي‌تواند در نتيجه همراهي عفونت هليكوباكترپيلوري با زخم خوش خيم معده و نيز سرطان معده باشد.