بيماري هاي ذخيره گليكوژن

كليكوژن مولكولي بزرگ است كه گلوكز در آن ذخيره شده است . اين مولكول در اواسط قرن ۱۹ بوسيله Chaptcer , Cloude Bernard هم به صورت شيميايي و هم به صورت فيزيولوژي ، كشف ، جداسازي و مشخصه گذاري شد .

گليكوژن يك پلي ساكلرايد با وزن مولكولي اي از چند ميليون تا بالغ بر چند صد ميليون است . شكلي كروي دارد و شامل اضافات باقي مانده روي D-glucose كه بصورت زنجيري با پيوند ( x1-4 ) به هم متصل شده اند ، مي شود . اين حلقه هاي زنجيري در وفقه هاي ۴ تا ۱۰ residues ( پس مانده ، ته نشين ، باقيمانده ) با پيوند ، شاخه ، شاخه مي شوند ( شكل ۱۰۱ )
شكل ۱۰۱ : مولكول گليكوژن يا بزرگنمايي ساختاري در محل يكي از شاخه ها
( اقتباس از مقاله بيوشيمي Harper ) .

اگر چه تقريبا همه سلول هاي بدن انسان توانايي ذخيره مقداري گليكوژن را دارد سلول هاي ماهيچه و كبد مقدار زيادي Glycogen را ذخيره مي كنند . سلول هاي ماهيچه توانايي ذخيره گليكوژن در ماهيچه آماده سازي زير لايه ها براي توليد ATP جهت انقباض ماهيچه ها است ، در حالي كه گلوكز گرفته شده از گليكوژن در كبد عموما براي نگهداري نرمال تمركز گليكوز خون در هنگام روزه گرفتن ، استفاده مي شود .

بيماري هاي ذخيره گليكوژن ( GSD ) باعث ايجاد نارسايي ها و تاثيرات بر روي متابوليزم ( تحولات بدن موجود زنده براي حفظ حيات و سوخت و ساز ) گليكوژن مي شود . تلفيق ( تركيب ) و ( تفكيك ) تنزل گليكوژن با آنزيم هايي كه با هورمون ها فعال ( غير فعال ) مي شوند ، كاتاليز مي شوند .
امروزه دليل بعضي از انواع GSD ها در عيوب تقريبا شركت كننده در تلفيق
( تركيب ) يا تنزل ( تفكيك ) گليكوژن و تتظيمات آن دانسته شده اند .

شكل ( ۱۰۲ ) متابوليزم گليكوژن كبد و آنزيم هاي آن
GSD هايي كه باعث تاثير گذاري در تنزل ( تفكيك ) گليكوژن در كبد مي شود موجب پيدايش hepatomegaly در نتيجه ذخيره گليكوژن و hypoglycemia مي شود GSD هايي كه باعث تاثير گذاري در تنزل ( تفكيك ) گليكوژن در ماهيچه ها هستند موجب گرفتگي ، طاقت فرسايي ، تمرين هاي بدني ، خستگي مفرط ، ضعف تصاعدي و اشكال ديگر myopathy ( cordio ) مي شوند .
نمونه اي از تاثيرات GSD ها بر روي كبد در جدول ۱۰۱ نشان داده شده است .
زمينه تاريخي نوع I بيماري ذخيره گليكوژن :

اولين نمونه كلينيكي يك بيمار با GSD بوسيله يك متخصص اطفال آلماني ،
Van Creveld معرفي شد . در گردهمايي متخصصان اطفال هلندي در سال ۱۹۲۸ ، او كنفرانسي باعنوان اختلال غير معمول ، متابوليزم كربوهيدرات در اطفال ارائه كرد . در نگاهي به گذشته ، اين بيمار II GSD داشته است .
اولين گزارش يك بيمار با GSDI به يك آسيب شناسي آلماني ، Van Gierke ، مربوط مي شود .
glukogenia Hepatonephromegalia با عنوان مقاله اي در باره كالبدشناسي او كه در يك آرامگاه ارائه شد روي دختري كه كبد و كليه هايش به دليل جدا شدن مقدار زيادي گليكوژن ، بزرگ شده بودند ، است . آزمايشات بيوشيميايي بر روي مواد درون كبد اين بيمار كه بوسيله يك شيميدان آلماني ، بزرگ شده بودند .

آزمايشات بيوشيمايي بر روي مواد درون كبد اين بيمار كه بوسيله يك شيميدان آلماني ، Schoenheimer ، نشان داد كه گليكوژن منحصرا از باقيمانده هاي گلوكز تشكيل شده اند و مي تواند به وسيله كبد نرمال minced تنزل داده شود . Von ,
Schoenheimer اعلان داشتند كه در بيمارشان يك ماده تنزل دهنده گليكوژن كم بوده و پيدا نشده است .
در ۱۹۵۲ Cari ,

Cori نشان دادند كه غير فعال بودن فسفات – ۶ – گلوكز
( G6 pase ) نقص آنزيمي موثر در پيدايش اين بيماري بود .
به همين علت GSDI به اولين بيماري متابوليك كه علت آن نقص در آنزيم ها تبديل شد . در اواخر دهه ۵۰ بيماران ديگري كه همين مشكل كلينيكي و بيوشيميايي را با عنوان GSDI كلاسيك داشتند مشاهده شدند ولي فعاليت G6 Pase را GSDIb گذاشتند . در اواخر دهه ۷۰ ، مشخص شد كه اين بيماران دچار كمبود فعاليت G6 pase در بافت هاي زنده ( يخ نزده ) كبد بودند .
سيستم و ژنتيك آنزيمي فسفات – ۶ – گلوكز :

در ميان آنزيم هاي شركت كننده در تركيب و تفكيك گليكوژن ، G6 pase منحصر به فرد است زيرا محل فعاليت هيدروليزي آن در حفره هاي سلولي ( بافت نگهدارنده اعصاب (ER) endoplasmic reticuluam قرار داد ، در حالي كه آنزيم هاي ديگر شركت كننده در متابوليزم گليكوژن در سيتوپلاسم قرار دارند . اين بدين معني است كه لايه زيري ، فسفات – ۶ – گلوكز ( G6P ) ، محصولات آن ، گلوكز و فسفات ، بايد از غشاء ER عبور كند .

در سال ۱۹۷۵ ، Arion ، مدلي براي نحوه كاركرد سيستم G6 pase فرض كرد . در اين مدل انتقالي ، سيستم G6 pase شامل يك زير سازه G6 pase catalytic كاتاليزوري كه در سطح luminal ER قرار دارد و حداقل يك لايه ( غشاي ) انتقال دهنده است ( شكل ۱۰۳ ) .
با اينكه تحقيقات زيادي انحام شده است ، هنوز اختلاف بر سر مكانيزم دقيق كار سيستم G6 pase وجود دارد :

 

تعداد پروتئين ها ، stoichiometry ( مقايسه اوزان اتمي عناصر با يكديگر ) هركدام از اين پروتئين ها ، توپولوژي دقيق و اينكه اين پروتئين ها عنصري از يك مجموعه اند يا خير هنوز سالهاي بي جوابي هستند .
شكل ۱۰۳ : مجموعه فسفات – ۶ – گلوكز
۰۰۰ گلوكز مصرف شده اند ، از آنجايي كه كمبود G6 pase در كبد مانع آخرين مرحله از دو مسير glycogenolytic و gluconeagenepic مي شود . اگر چه هر دو مسير ( راه ) توليدات گلوكزي دروني بسته شده اند ( متوقف شده اند ) ، شواهدي وجود دارد كه بيماراين GSDI توانايي داشتن

مقداري توليدات گلوكزي دروني را دارند . مكانيزم اين توليدات گلوكزي دروني هنوز ناشناخته است.
Hyperlactacidoemia يكي از نتايج تجمع G6 P هايي است كه نمي توانند به glucose هيدروليز شوند . G6P از طريق glycolytic بيشتر متابوليز مي شود و در آخر lactate , pyruvate توليد مي كند . lactole ، در زماني كه تجمع و تمركز گلوكز خون كم مي شود ، به سختي براي مغز تبديل مي شود و بدينوسيله از بيماران در مقابل علائم امراض مغزي محافظت مي كند .

اگر چه امكان دارد Hyperlactacidaemia در بلند مدت عوارضي را بدنبال داشته باشد .
زير لايه هاي metabolic ( سوخت و سازي يا متابوليك ) مانند گالاكتوز ، فراكتوز و گليسرول براي متابوليز شدن به glucose مسير (راه ) – G6P در كبد هستند . بنابراين در GSDI ، وارد كردن ساكزوز و لاكتوز به درون معده با كمي افزايش در گلوكز خون ، hyper lactacidaemia رانتيجه مي دهد

 

.
تصور مي شود كه Hyperlipidaemia نتيجه افزايش تركيب ليپيدها از زيادي
( بيش از حد بودن ) acetyl – coA و كاهش زدودگي clearance ليپيد lipid
سرم Serum ( زدودگي ( پاك كردن ) ليپيدسرم ) است . lactote , pyruvate هاي اضافي به cocetyl – coeneyme A( COA ) ، كه بعدا به malonyl – COA كه يك تركيب متوسط اسيد چرب است ، تبديل مي شود ، تغيير شكل مي دهد . علاوه بر اين
molonyl-COA ، از اكسيداسيون – B mitochondrid كه كاهش توليدات كتون را نتيجه مي دهد ، جلوگيري مي كند . سرم تري گليرسيد قطعا افزايش يافته ، كلسترول و فسفوليپيدها كمتر افزايش مي يابند .
Hyperuricaemia نتيجه افزايش توليدات كبدي ( hepatic) و كاهش زدودن مواد درون كليه به دليل جلوگيري از دفع اسيد اوريك بوسيله lactate است .

يافته هاي كلينيكي ( مراكز درماني ) و عوارض بلند مدت نوع I بيماري ذخيره گليكوژن :
بيماراني كه درمان نشوند ، قدي كوتاه ، صورت عروسكي گرد ، شكمي برآمده ، مرض چاقي و ماهيچه هايي از كار افتاده دارند ( شكل ۱۰۶ )
امكان وقوع مكرر Hypoglycoemia بخصوص در كودكان وجود دارد . موارد كم اهميت و ( كمي دير شدن يك وعده غذايي يا مصرف كمتر كربوهيدرات ها به دليل وقوع بيماري ) ممكن است باعث رشد و افزايش hypoglycaemia مي شود . علائم
hypoglycaemia ( رنگ پريدگي ، عرق كردن ، رفتار غير معمول ، كم شدن اختلال هوش و حواس ، اغماء و بيهوشي ، تشنج ) معمولا با hyperveulilation ، كه از علائم ديابت lactic است ، همراه مي شوند .

 

*******************
به نظر مي رسد عملكردهاي مغزي بلند مدت در صورت جلوگيري از صدمه اختلال در hypoglycaemic ، طبيعي باشند بقيه علائمي كه مستقيما با اختلال هاي متابوليك در ارتباط اند ، Xauthcmas پوست ، كه صورت مستقيم باميزان hyperlipidamia در ارتباط است ، و نقرس كه با heperuricaemia همراه مي شوند ولي به ندرت قبل از سن بلوغ پيشرفت مي كنند بيماران دچار

كبودي مي شوند ، خون دماغ در بين آنها معمول است و دليل آن عملكرد نامناسب و همراه با شكل گرده هاي خون ( پلاكت هاي خون ) است . علاوه بر اين ؛ ممكن است بيماران از اسهال شديد ، كه مكانيزم آن حل نشده است رنج برند . بيماراني كه GSDIb دارند ممكن است دچار اختلال يا عدم كلر neutrophil و neutropenia شوند كه باعث رشد زمينه عفونت هاي مكرر و IDB است .

Hepatomegaly مشخص شده در GSDI به دليل ذخيره glycogen و چربي بوجود مي آيد به جز هم ايستايي glucose ، عملكرد كبد طبيعي است و Cirrhosis ? پيشرفت نمي كند . بيمار در دومين دهه عمر خود ، ممكن است دچار رشد ورم كبد كه پتانسيل تبديل شدن به carcinamos را دارد ، مي شود .
در بيشتر بيماران ، كليه ها بزرگتر شده بودند ، glomerular hyperfittrotion
Silent ممكن است در بيماران قبل از سن بلوغ نيز ديده شود . ممكن است
Microalbuminuria و بدنبال آن Proteinuria رشد كنند ، افزايش فشار خون را نتيجه دهند و در نهايت باعث پيدايش بيماري هاي كليه اي مي شوند .

امكان اختلال در عملكردهاي كليوي در مبدأ و در انتهاي كليه ها مي رود ، به خصوص در بيماراني كه از لحاظ متابوليكي به صورت مناسبي كنترل نمي شوند .
ديگر عوارضي كه امكان وقوع آنها مي رود عبارتند از :
كم خوني ، كيست هاي تخمداني ، افزايش فشار خون لوزالمعدوي و ريوي .
رواج ، شدت و بيماري زايي اين عوارض ها هنوز ناشناخته اند همانطور كه ارتباط آنها با كنترل متابوليك نامعلومند همچنين مديريت اين عوارض سوال بي پاسخ ديگري است .
درمان رژيمي در نوع I بيماري ذخيره Glycogen :

هدف از اين درمان جلوگيري از hypoglycaemia براي سركوب كردن اختلال متابوليكي ثانوي تا اندازه ممكن است نگهداشتن normoglycamia باعث كاهش شيوع بيماري ( مرگ و مير ) حاصل از بيماري مي شود .
اوايل ، اين نوع درمان شامل مصرف غذاهاي روغني شده با كربوهيدرات در طول شبانه روز بود . در سال ۱۹۷۴ رژيم غذايي چكه چكه اي شبانه ( feeding – CNGDF
drip coutinuuous nocturod gastric ) به وسيله لوله nasogastric معرفي شد و براي بيماران و والدين آنها امكان خوابيدن در طول شب را فراهم كرد .
در ۱۹۸۳ نشاسته نپخته ( ذرت ) ( UCCS) ، كه glucose از آن خيلي آرامتر از نشاسته پخته جدا مي شود ، معرفي شد .

ثابت شده است كه uccs , CNGDF هر دو normoglycemia را در طول شب با نتايج مطلوب و يكسان ( به صورت موقت ) حفظ و نگهداري مي كنند . UCCS در طول روز براي طولاني تر كردن مدت روزه استفاده مي شود . از آنجايي كه رژيم محدود است ، ممكن است مكمل رژيمي مولتي ويتامين و كلسيم لازم شود .

مطالعات مشترك اروپايي بر روي نوعع I بيماري ذخيره گليكوژن
از هر ۱۰۰۰۰۰ نوزاد متولد شده ، يك نوزاد مبتلا به GSDI است . بنابراين هيچ مركز متابوليكي تجربه پذيرش تعداد زيادي از اين بيماران را ندارد . براي به
اشتراك گذاري تجارب و دانش ها مطالعات مشترك اروپايي بر روي (ESGSDI ) GSDI در سال ۱۹۹۶ آغاز شد . اهداف اين گروه مطالعاتي شامل اتويابي مديريت ، دوره كلينيكي و نتيجه بلند مدت در بيماران paediotric ( كودكان ) و بزرگسال ، براي مطالعه عوارض ( بلند مدت ) ، براي توسعه استراتژي هاي معالجه درماني و راهبردهاي مديريت و ادامه درمان ( بلند مدت ) ، بود .

يك گروه اجرايي شامل GPA Smit ( رئيس ) و J Fernamdes
( nethrlands the و Groningen ) ، Ph labrune ( Clamant , France ) ،