بيوسنتز كلسترول

REFRENCES

۱۹۹۷
Westfall D, Aboushadi N, Shackelford JE, Krisans SK. 1997. Metabolism of farnesol:
phosphorylation of farnesol by rat liver microsomal and peroxisomal fractions.
Biochem Biophys Res Commun 230: 562-8.

Paton VG, Shackerford JE, Krisans SK. 1997. Cloning and subcellular localization of hamster and rat isopentenyl diphosphate dimethylallyl diphosphate isomerase. A
PTSI motif targets the enzyme to peroxisomes. J Biol Chem 272: 18945-50.

Engfelt WH, Shackelford JE, Aboushadi N, Jessani N, Masuda K. Paton VG, Keller GA, Krisans SK. 1997. Characterization of UT2 cells. The induction of peroxisomal 3-hydroxy-3- methylglutary – coenzyme a reductase. J Biol Chem 272: 24579-87.

۱۹۹۸
‘Wanders RJ , Romeijn GJ. 1998. Differential deficiency of mevalonate kinase and
phosphomevalonate kinase in patients with distinct defects in peroxisome biogenesis:
evidence for a major role of peroxisomes in cholestrol biosynthesis. Biochem Biophys Res Commun 247 : 663-7.

Aboushadi N, Krisans SK. 1998. Analysis of isoprenoid biosynthesis in peroxisomal deficient Pex2- CHO cell lines. J Lipid Res 39: 1781- 91.

۱۹۹۹
Olivier LM, Chambliss KL, Gibson KM, Krisans SK. 1999. Characterization of phosphomevalonate kinase: chromosomal localization , regulation , and subcellular targeting. J Lipid Res 40 : 672- 9.

Aboushadi N, Engfelt WH, Paton VG, Krisans SK. 1999. Role of peroxisomes in isoprenoid biosynthesis. J Histochem Cytochem 47: 1127- 32.
Appelkvist EL, Venizelos N, Zhang Y, Parmryd I, Hagenfeldt L, Dallner G. 1999.
Synthesis of mevalonate pathway lipids in fibroblasts from Zellweger and X- linked ALD patients. Pediatr Res 46: 345-50.

۲۰۰۰
Aboushadi N, Shackleford JE, Jessani N, Gentile A, Krisans SK. 2000.
Characterization of peroxisomal 3-hydroxy- 3- methylglutary coenzyme A reductase in peroxisomes: stero biosynthesis , phosphyorylation , degraation , and stain inhibition. Biochemistry 39: 237- 47.

Tint , G. S. , Irons, M., Elias , E. R., Batta, A. K., Frieden , R., Chen, T.S. and Salen, G. (1994) Defective cholesterol biosynthesis associated with the Smith- Lemli- Opitz syndrome. New Engl. J. Med., 330, 107- 113. [Abstract/ Free Full Text]
Kelley , R.I. (2000) Inborn errors of cholesterol biosynthesis. Adv. Pediatr., 47, 1-53. [Medline]

Kelley, R. I. and Herman, G. E. (2001) Inborn errors of cholesterol biosynthesis. A. Rev. Genomics Hum. Genet., 2, 299- 341. [CrossRef][ISI]
Opitz, J.M., Gilbert- Barness, E., Ackerman, J. and Lowichik , a. (2002) Cholesterol and development : the RSH (‘Smith – Lemli- Opitz’) syndrome and related conditions. Pediatr. Pathol. Mol. Med., 21, 153- 181. [Crossref][ISI][Medline]

Waterham, H.R., Koster, J., Mooyer, P., Noort Gv, G., Kelley, R.I., Wilcox, W.R. Wanders, R.j., Hennekam , R.C. and Oosterwijk , J.C. (2003) Autosomal recessive HEM/Greenberg skeletal dysplasia is caused by 3beta-hydroxysterol delta 14-reductase deficiency due to mutations in the lamin B receptor gene. Am. J. Hum. Genet., 72, 1013-1017 [CrossRef][ISI][Medline]

Nowaczyk, M. J., McCaughey, D., Whelan, D.T. and Porter, F. D. (2001) Incidence of Smith – Lemli- Opitz syndrome in Ontario , Canada. Am. J. Med. Genet., 102, 18-20. [CrossRef][ISI][Medline]

Wassif, C. A., Zhu, P., Kratz, L., Krakowiak, P.A., Battaile, K.P., Weight, F.F.Grinberg, A., Steiner, R.D., Nwokoro, N.A., Kelley, R.I. et al. (2001) Biochemical , phenotypic and neurophysiological characterization of a genetic mouse model of RSH/Smith – Lemli- Opitz syndrome. Hum. Mol. Genet., 10, 555-564. [Abstract/Free Full Text]

Parnes, S., Hunter, A.G., Jimenez, C., Carpenter, B.F. and MacDonald, I. (1990) Apparent Smith- Lemli- Opitz syndrome in a child with a previously undescribed form of mucolipidosis not involving the neurons. Am. J. Med. Genel., 35,397-405. [ISI][Medline]

هرست مطالب
عنوان صفحه
معادله كلي مسير بيوسنتز كلسترول ۱
بيوسنتز كلسترول ۲
بيوسنتز كلسترول- مرحله اول ۲
بيوسنتز كلسترول- مرحله دوم ۴
بيوسنتز كلسترول- مرحله سوم ۶

تنظيم بيوسنتز كلسترول ۷
SREBPS چيست؟ ۱۰
ناهنجاريهاي مربوط به نقص در بيوسنتز كلسترول ۱۱
– سندروم SLOS 11
– لاتواسترولوزيز ۱۶
منابع ۲۳



– Overall Reaction for the path way

۶ Acetyl – coA+ 6Acetoacetyl –coA +14NADPH+14H+ +5H2¬O+18ATP+O2
Lanosterol +14NADP++12COA-S-H+18ADP+6Pi+4PPP+6C02

ساختمان كلسترول:

كلسترول در سه مرحله از استيل كوآنزيم A سنتز مي شود.
اين استروئيد سياليت غشاء سلولي جانوران را تعديل مي كند. و پيش ساز هورمونهاي استروئيدي مانند پروژسترون، تستوسترون. استراديول وكورتيزول مي باشد.

تمامي ۲۷ اتم كربن كلسترول در طي يك فرايند سنتزي سه مرحله اي از استيل COA مشتق مي شوند.
۱- مرحله اول سنتز ايزوپنتيل پيروفسفات مي باشد . اين ماده يك واحد فعال شده ايزوپرن است كه واحد ساختاري كليد ي كلسترول به شمار مي آيد.

۲- مرحله دوم متراكم شدن شش مولكول ايزوپنتيل پيرو فسفات اسكوالن مي باشد.
۳- در مرحله سوم، اسكوالن در اثر واكنشي شگفت آور به صورت حلقه اي در مي آيد ودر ادامه محصول چهارحلقه اي به كلسترول تبديل مي شود.

 

سنتز موالونات، كه به صورت ايزوپنتينيل پيرو فسفات فعال مي شود ، سنتز كلسترول را شروع مي كند.
اولين مرحله سنتز كلسترول تشكيل ايزوپنتيل پيرو فسفات از استيل COA مي باشد اين دسته واكنش ها كه در سيتوزول اتفاق مي افتد با تشكيل ۳- هيدروكسي ۳- متيل گلوتاريل COA (HMG COA) از استيل COA و استواستيل COA كوآ آغاز مي شود. اين حد وسط جهت سنتز كلسترول به موالونات احيا مي شود.

سرنوشت ۳- هيدروكسي- ۳- متيل گلوتاريل CoA كوآ. در سيتوزول HMG-CoA به موالونات تبديل مي گردد. در ميتوكندري به استيل CoA و استواستات تبديل مي شود.

سنتز موالونات مرحله محدود كننده در تشكيل كلسترول است . آنزيمي كه اين مرحله برگشت نا پذير را كاتاليز مي كند،۳- هيدروكسي۳- متيل گلوتاريل كوآردو كتاز(COA-HMG ردوكتاز) نام دارد. همانطور كه مورد بحث قرار خواهد گرفت اين آنزيم يك جايگاه كنترلي مهم در بيوسنتز كلسترول است.

۳-Hydroxy–۳-methyl glutaryl COA+2NADPH+2H+ mevalonate+2NADP++COA
HGA- CoA ردوكتاز يك پروتئين سرتاسري در شبكه آندوپلاسمي است.

موالونات در سه واكنش متوالي كه نياز به ATP دارد به ۳- ايزو پنتينيل پيروفسفات تبديل مي شود. دكربوكسيله شدن موالونات، ايزو پنتينيل پيرو فسفات را توليد مي كند. اين مولكول يك واحد فعال شده ايزوپرني است كه واحد ساختاري بسياري از زيست مولكول‌هاي مهم در تما م فرمانروهاي حيات مي باشد.

سنتز ايزوپنتينيل پيروفسفات، اين حد واسط فعال شده در سه مرحله از موالونات تشكيل مي شود كه آخرين آنها يك دكربوكسيله شدن را شامل مي شود.

اسكوالن(C30) از شش مولكول ايزوپنتيل پيرو فسفات (C5) سنتز مي شود.
اسكوالن بوسيله توالي از واكنش هاي زير از ايزوپنتيل پيروفسفات سنتز مي شود.

C5 C10 C15 C30
اين مرحله از سنتز كلسترول با ايزومري شدن ايزوپنتنيل پيرو فسفات به دي متيل اليل پيرو فسفات آغاز مي گردد.

اين واحد هاي ايزومري C5 با هم تركيب شده ويك تركيب C10 را بوجود مي آورند: ايزو پنتنيل پيروفسفات به يك يون كربانيوم آليلي تشكيل شده از دي متيل آليل پيرو فسفات حمله مي كند تا جرانيل پيروفسفات توليد گردد.

همين نوع واكنش دوباره روي مي دهد : جرانيل پيرو فسفات به يك يون كربانيوم آليلي تبديل مي شود كه مورد حمله ايزوپنتنيل پيرو فسفات قرار مي گيرد. تركيب C15 حاصله فارنزيل پيرو فسفات نام دارد. يك آنزيم، جرانيل پيروفسفات هر يك از اين واكنشهاي تراكمي را كاتاليز مي كند.

مرحله نهايي در بيوسنتز اسكوالن تركيب انتها به انتها همراه با احياي دو مولكول فارنزيل پيروفسفات است كه اين واكنش بوسيله آنزيم سيتوپلاسمي اسكوالن سنتاز كاتاليز مي‌شود. (C 30)+2PRi+NADP+ + H+ اسكوالن۲(C15)+NADPH فارنزيل پيروفسفات

مكانيسم تراكم در سنتز كلسترول. مكانيسم اتصال دي متيل آليل پيروفسفات و ايزوپنتنيل پيروفسفات براي تشكيل جرائيل پيروفسفات. همين واكنش براي اضافه شدن يك ايزوپنتنيل پيروفسفات ديگر و تشكيل فارنزيل پيروفسفات مورد استفاده قرار مي گيرد.