داروهاي ضد درد

Analgesics
درد يك حالت حسي و نمايانگر اختلال در بدن مي باشد. درد را مي توان از دو طريق عضوي تحت تاثير قرار داد . نخست مي توان از راه محيطي حساسيت گيرنده هاي مربوطه را به قدري كاهش داد كه تحريك پذيري آنها توسط موجهاي درد كاهش يافته و يا از بين برود كه نتيجه اين عمل كاهش و يا از بين رفتن احساس درد مي باشد . همچنين مي توان براي القاء آنالژزي موجهاي درد را كه به تالاموس وارد شده و بر روي قشرهاي حساس مغز اثر مي نمايند تضعيف نموده و يا از بين برد. با سنتز و كشف آنالژزيك هاي جديد تقسيم بندي ضد درد

ها به تركيبات غير مخدر و تركيبات مخدر ديگر رايج نبوده و امروزه آنها را از نظر قدرت اثر به دو گروه عمده ضد دردهاي ضعيف و ضد دردهاي قوي الاثر تقسيم مي نمايند . گروه اول را تركيباتي تشكيل مي دهند كه جهت مداواي دردهاي ساده و متوسط مناسب بوده و اكثر آنها داراي اثر تب بر (آنتي پيرتيك ) ، ضد التهابي ( آنتي فلوژستيك ) و ضد روماتيسمي نيز مي باشند. دردهاي بسيار شديد مانند دردهاي ناشي از اعمال جراحي ، دردهاي سرطاني ، كوليك هاي كليوي و صفراوي را نمي توان با تركيبات گروه اول تسكين داد و بدين منظور از ضد دردهاي قوي كه اكثراً جزو تركيبات مخدر هستند استفاده بعمل مي آيد.

الف ـ دارو هاي ضد درد ضعيف و متوسط الاثر : مشتقات اسيد ساليسيليك ، مشتقات پاراهيدروكسي آنيلين (پاراآمينو فنل ها ) ، مشتقات پيرازول ، مشتقات اسيد آنترا نيليك و مشتقات فنيل آلكانوئيك اسيد ها و تركيبات وابسته گروههاي اصلي ضد دردهاي ضعيف و متوسط الاثر را تشكيل مي دهند. طيف درماني اين داروها وسيع تراز مشتقات مرفين بوده بر خلاف ضد دردهاي مخدر حتي در مصارف طويل المدت نيز ايجاد اعتياد نمي نمايند. ضد دردهائي از اين گروه كه در سنتز و آزاد شدن پروستاگلاندين ها دخالت نموده و قادر به ورود به سيستم اعصاب مركزي باشند، داراي اثر پائين آورنده حرارت بدن كه در اثر آزاد شدن موضعي پروستاگلاندين ها توسط پيروژن هاي ميكرواورگانيسم ها افزايش يافته است نيز مي باشند. اين تركيبات كه به دارو هاي تب بر ( Antipyretics ) معروف هستند اثري بر بوي محرارت معمولي بدن ندارند.

۱ ـ مشتقات اسيد ساليسيليك : اسيد ساليسيليك خود به علت اثر التهاب آور آن بر روي مخاط معده به عنوان يك داروي ضد درد قابل استفاده نبوده ولي مشتقاتش مانند اسيد استيل ساليسيليك (آسپيرين ) ، ساليسيل آميد . اتوكسي بيزآميدوژنتيزيك اسيد دارو هاي ضد درد خوبي را نمايانگر مي باشند.
اسيد استيل ساليسيليك : در سال ۱۸۹۸ دانشمندي به نام Hoffmann كه سعي مي كرد يك مشتق ساليسيلات با قابليت تحمل بهتر و سميت كمتر از اسيد ساليسيليك به دست آورد موفق به سنتز اسيد استيل ساليسيليك در كارخانه باير آلمان شد . اين تركيب امروز نيز يكي از مهمترين داروها ئي است كه از لحاظ كمي در دنيا بيش از مواد داروئي ديگر تهيه و مصرف مي شود. اثر آنتي پيرتيكي و آنالژزيكي آسپيرين مانند اسيد ساليسيليك است ولي قابليت تحمل آن بهتر مي باشد و مي توان از مخلوط كردن آن با كربنات منيزيوم و يا

هيردوكسيد آلومينيم از التهابات مخاط معده كه توسط مشتقات اسيد ساليسيليك بوجود مي آيند، جلوگيري نموده و يا خطر التهاب را كاهش داد.
براي ايجاد اثر داروئي ، اسيد ساليسيليك كه در اثر هيدوليز آسپيرين در بده بوجود مي آيد به تنهايي مسئول نبوده و اثر ، بيشتر از تمامي مولكول آسپيرين مي باشد. آسپيرين در بعضي افراد ايجاد واكنشهاي حساسيتي مانند آسم و كهير مي نمايد . با وجود اينكه سميت اين دارو كمتر از ساليسيلات سديم و اسيد ساليسيليك است ولي مسموميتهائي با آسپيرين نيز گزارش شده است. مقادير ۳۰ ـ ۴۰ گرم از آسپيرين كشنده مي باشد.

مشخصات : آسپيرين از پودر متبلور سفيد و يا بلورهاي بيرنگ تقريباً بدون بو و ترش مزه اي كه در اتا نول خيلي خوب ، در اتر و كلروفرم خوب و در آب به دشواري حل مي گردند تشكيل شده است. نقطه ذوب آسپيرين ۱۳۶ ـ ۱۴۰ درجه مي باشد. آسپيرين در هواي خشك پايدار بوده ولي توسط رطوبت به آهستگي هيدروليز شده و بوي اسيد استيك از آن به مشام مي رسد، اين تركيب همچنين توسط آب جوش ، هيدركسيد ها و كربنات هاي قليائي هيدروليز مي شود.
سنتز : از استيله كردن اسيد ساليسيليك توسط حرارت با استانيدريد در مجاورت كمي اسيد سولفوريك به عنوان كاتاليزور آسپيرين بدست مي آيد:

روش هاي شناسايي : علاوه بر روش هاي فيزيكي و فيزيكو شيميائي مانند IR، GC، HPLC . TLCو مي توان از روش هاي شيميائي زير نيز استفاده نمود.
الف ـ آسپيرين در اثر حرارت با آب جوش هيروليز شده و اسيد ساليسيليك ايجاد شده با يون هاي Fe3+ ايجاد رنگ بنفش مي نمايد.
ب ـ در اثر حرارت آن با سود ۶ نرمال و سپس اسيدي نمودن محلول سرد شده توسط اسيد سولفوريك ۶ نرمال رسوب سفيد بلوري از اسيد ساليسيليك ايجاد مي شود كه پس از شستشو و خشك كردن ، نقطه ذوب آ‎ن را اندازه گيري مي نمايند (نقطه ذوب اسيد ساليسيليك ۱۵۶ ـ ۱۶۰ درجه است .) .

ج ـ چنانچه به حاصل صافي عمل هيدروليز فوق كمي اتانول و اسيد سولفوريك غليظ اضافه نمايند. بوي اتيل استات ايجاد مي شود (استر از اسيد استيك ايجاد شده در واكنش ب و الكل اتيليك ) .

تعيين مقدار : آسپيرين را مي توان با محلول سود يك دهم نرمال در مجاورت معرف فنل فتالئين تيتر نمود . طبق فارماكوپه آمريكا مي توان ابتدا آسپيرين را با مقدار مشخصي محلول سود نيم نرمال حرارت داده و پس از مدتي اضافي سود را با اسيد سولفوريك نيم نرمال تيتر نموده و از مقدار سود مصرفي به مقدار آسپيرين پي برد.
ناخالصيها : همان طور كه ذكر شد آسپيرين به راحتي هيروليز شده و از آن اسيد ساليسيليك بوجود مي آيد. اسيد ساليسيليك از ناخالصيهاي مهم است و مي توان با يون هاي آهن سه ظرفيتي وجود و يا عدم وجود آنرا در آسپيرين مشخص نمود

حداكثر مقدار مجاز اسيد ساليسيليك در آسپيرين پنج در ده هزار است . از مقايسه رنگ محلول اتانولي اين غلظت از اسيد ساليسيليك كه به آن محلول آمونيم فري سولفات اضافه شده است با رنگ محلول اتانولي آسپيرين محتوي آمونيم فري سولفات . به مقدار بيشتر از اين ناخالصي پي ميبرند.

موارد استفاده ك از اسيد استيل ساليسيليك اكثراً براي برطرف نمودن درد و تب و نيز در حالات حاد و مزمن عوارض روماتيسمي استفاده بعمل مي آيد. براي استفاده موفقيت آميز دردرمان عوارض روماتيسمي بايستي مقادير اوليه زياد كه بتوانند مقدار آسپيرين خون را به ۳۰ ميلي گرم در ۱۰۰ ميلي ليتر پلاسما برسانند مصرف نمود. در اين حالت عوارض جانبي مانند سرگيجه ‚ سر درد و صوت كشيدن در گوشها نادر نيستند. در استفاده طويل المدت از آسپيرين امكان مداخله در سنتز پروترومبين در كبد و آمادگي بيشتر براي خونريزي وجود داشته و همچنين به علت اثر بر روي مخاط معده ‚ خونريزيهاي محدود ( در سطح ميكرو ) بوجود مي آيند . در سالهاي گذشته از غلظت هاي پائين آسپيرين براي پيشگيري و معالجه ترومبوز نيز استفاده به عمل آمده است.

اثر آسپيرين احتمالا به دليل متضاد بودن آن با برادي كينين و يا وقفه در سنتز و آزاد شدن پروستاگلاندين ها مي باشد. احتمال داده مي شود كه اثر ضد درد آن مربوط به تاثير محيطي روي منشاء و محل پيدايش درد و ايجاد اتساع عروق است. كما اينكه اثر ضد تب آن نيز به احتمال قوي مربوط به اتساع عروق و ازدياد اتلاف حرارتي از راه پوست مي باشد . شواهدي تجربي نيز در دست است كه آسپيرين با تاثير بر مركز عصبي تنظيم حرارت در هيپوتالاموس اثر ضد تب خود را اعمال مي نمايد.

وابسته به اندازه ذرات و فرمولاسيون ‚ آسپيرين در معده و يا قسمتهاي فوقاني روده باريك بسرعت جذب شده و دو ساعت پس از مصرف مقدار آن در سطح خون به حداكثر خواهد رسيد. در ابتدا مقدار آسپيرين تغيير نيافته در خون بر اسيد ساليسيليك برتري دارد ولي پس از مدت كوتاهي قسمت عمده آن در خون هيدروليز شده گروه استيل را از دست مي دهد. دفع آسپيرين عمدتاً از راه كليه ها انجام مي گيرد و سرعت دفع بستگي به PH ادرار دارد به صوري كه با ادرار قليائي حدود هشتاد و پنج درصد يك واحد به صورت ساليسيلات آزاد و بقيه آن به صورت فرمهاي مزدوج در مدت كوتاهي دفع مي گردند. در صورتي كه با ادرار اسيدي به علت جذب مجدد اسيد ساليسيليك آزاد . عمل طولاني تر است و فقط حدود ده درصد يك دوز به صورت آزاد و قسمت عمده آن به صورت فرمهاي مزدوج شده (گلوكورنيد ، سولفات و غيره ) دفع مي شوند. مقدار كمي از ساليسيلات نيز در كبد به اسيد ژنتيزيك اكسيده شده سپس به شكل مزدوج دفع مي گردد .

ساليسيل آميد : ساليسيل آميد در سال ۱۸۳۴ كشف و در سال ۱۸۹۰ تجويز آن به عنوان يكي از مشتقات اسيد ساليسيليك با قابليت تحمل خوب توصيه گرديد ولي در ابتدا نتوانست در دارو سازي جائي براي خود باز كند تا اينكه در سال ۱۹۴۶ در آمريكا مجدداً مورد توجه قرار گرفته و وارد بازار داروئي شد. اين دارو داراي اثر ضد درد و ضد تب خوبي مي باشد. ، ولي اثر ضد عوارض روماتيسم آن كم است و علت آنرا مي توان احتمالا در ناتواني ساليسيل آميد به ايجاد كمپلكس شلات ( Chelate ) جستجو نمود .

اتز آميد : اثر ضد درد اين تركيب كه اتيل اتر از ساليسيل آميد است دو برابر ساليسيل آميد بوده و اثر تب بر آن نيز بهتر از ساليسيل آميد مي باشد. دفع اين تركيب آهسته بوده و واحد مصرفي پس از ۴۸ ساعت كاملا از بدن دفع مي گردد.

اسيد ژنتيزيك : اين تركيب يك آنتي اكسيدان قوي با موارد استفاده متعدد مي باشد. ملح سديم آن داراي سميت و نيز اثر ضد درد و تب بر كمتر از سديم ساليسيلات است و از آن گاهي در درمان عوارض روماتيسمي استفاده مي شود. اثر آن احتمالا ممانعت از عمل آنزيم هيالورونيداز است.
۲ـ مشتقات پارا ـ هيدروكسي آنيلين (پارا آمينو فنل ها )

اثر ضد درد مشتقات آنيلين در سال ۱۸۸۶ توسط هپ ( Hepp ) و كاهن ( Cahn ) كشف شد . اين دو دانشمند با علم به اثر سمي آنيلين كه همان ايجاد مت هموگلوبين و ممانعت از انتقال اكسيژن است براي از بين بردن سميت آن اقدام به تحقيق در باره تركيبات ديگري از اين گروه نموده و در سال ۱۸۸۷ موفق به كشف اثر تب بر و ضد درد استانيليد گرديدند . استانيليد در ابتدا مورد استفاده فراوان قرار مي گرفت، ولي چون اين تركيب نيز در بدن هيدوليز شده و از آن مشتقات سمي مانند آنيلين به وجود مي آيند ديگر بندرت از آن استفاده مي شود. ساير مشتقات مهم آنيلين كه سنتز و تحت آزمايشات فارماكولوژيكي قرار گرفته اند در جدول زير ذكر گرديده اند. به طور كلي هر نوع استخلافي بر روي گروه آمين كه باعث كاهش قدرت بازي اين گروه شود يك كاهش فعاليت فيزيولوژيكي تركيب را نيز به همراه خواهد داشت.م يك نوع از اين استخلاف استيله كرده است كه در اثر ان استانيليد ايجاد مي شود.

استانيليد كه بهترين نمونه كاهش قدرت بازي گروه آمين توسط استيله شدن است در دوزهاي زياد سمي و در دوزهاي كم بدون اثر ضد درد قابل ملاحظه اي مي باشد. نمونه ديگر فرمانيليد است كه علاوه بر عوارض جانبي قوي به راحتي هيدوليز مي گردد. همولوگهاي بزرگتر از استانيليد نيز به علت بدي حلاليت داراي اثر ضعيف مي باشند. چنانچه اين استخلاف توسط اسيد هاي عطري انجام گيرد ، نمي توان تركيبات بدست آمده را به دلائل مختلف به عنوان داروي ضد درد مورد استفاده قرار داد. به عنوان مثال بنز آنيليد فاقد اثر ضد درد بوده ، ساليسيل آنيليد داراي اثر ضد قارچ واگزالژين داراي سميت زياد مي باشد. آنيلين هاي هيدروكسيل دار در مواضع اورتو‚ متاوپارا كه به نام آمينو فنل ها معروف هستند ‚ به علت سميت كمتر مورد توجه بيشتري مي باشند. پارا آمينو فنل يك متابوليت آنيلين است كه سميت آن كمتر از دن ايزومر ديگر مي باشد . با وجود اينكه اين تركيب داراي اثر ضد درد و تب بر قوي است ولي به دليل سمي بودن مصرف آن به عنوان دارو مجاز نيست .

با استيله نمودن گروه آمين پارا ـ آمينو فنل ‚ جسمي به نام انـاستيل ـ پارا ـ آمينو فنل (استامينوفن ) ايجاد مي شود كه يك داروي مسكن و تب بر نسبتاً خوب مي باشد . راه ديگر براي كاهش سميت پارا ـ آمينو فنل اتري كردن گروه هيدروكسيل فنلي مي باشد.

از مهمترين تركيباتي ك بدين روش بدست آمده اند مي توان آنيزيدين وفنتيدين را نام برد كه اتيل و متيل اتر از پاراآمينو فنل مي باشند . با استيله كردن گروه آمين و اتري كردن گروه هيوگسيل فنلي يكي از مهمترين مشتقات داروئي پارا ـ آمينو فنل به نام فناستين كه اتيل اتر از آن استيل پارا آمينو فنل مي باشد سنتز و معرفي گرديد . همولوگ هاي متيل و پروپيل اتر ازآن ـ استيل ـ پارا آمينو فنل به علت واكنش هاي جانبي شديد مانند ايجاد تهوع . ديورز و غيره مصرف داروئي ندارند.

فناستين : اين تركيب از بلورهاي براق بيرنگ و يا پودر متبلور سفيد تلخ مزه كه در اتانول و كلروفرم بخوبي حل شده و در آب و اتر نامحلول مي باشند‚ تشكيل شده است. نقطه ذوب فناستين ۱۳۴ ـ ۱۳۷ درجه مي باشد. در اثر حرارت فناستين با اسيد هاي معدني رقيق گروه آميد و در اثر حرارت با اسيد هاي معدني غليظ گروه آميد و گروه اتوكسي تجزيه مي گردند.
سنتز : پارا – نيتروفنل را د ر محيط اسيدي با اتانول و يا قليائي بادي اتيل سولفات تبديل به پارا ـ نيتروفنتيدين نموده سپس گروه نيترو را توسط براده آهن در محيط اسيدي احياء مي نمايند. از حرارت دادن ۴ اتوكسي آنيلين بدست آمده با استانيدريد و يا اسيد استيك گلاسيال ، فناستين بدست مي آيد:

۳ ـ مشتقات پيرازول (۵ ـ پيرازولون ها و ۳ و ۵ ـ پيرازوليدين دي اون ها )
با وجود اينكه مدتهاي زيادي از ورود مشتقات پيرازولون به بازار داروئي گذشته است هنوز هم بعضي از اين تركيبات جزو مهمترين داروهاي ضد درد ‚ ضد تب و ضد التهابي مي باشند.
پيرازولون ها در طبيعت وجود نداشته و همگي از راه سنتز بدست مي آيند . اولين تركيب از اين گروه داروئي بنام فنازون است كه در سال ۱۸۸۳ توسط دانشمندي به نام كنور ( Knorr ) سنتز شد. اين دانشمند قصد داشت تركيباتي از كينولين كه شبيه كينين باشند سنتز نمايد ولي ماده اي كه او از تركيب استيل استيك استربافنيل هيدرازين بدست آورد با فرمولي كه او تصور نموده بود مغايرت داشت. اما اين ماده (فنازون ) و تركيبات مشابه آن در آزمايشات فارماكولوژيكي اثرات ضد درد‚ ضد تب و ضد التهابي خوبي را نشان دادند مهمترين آنالژزيك ها و

آنتي فلوژيستيكهاي اين گروه كه اكثراً جزو داروهاي رسمي مي باشند عبارتند از ۵ پيرازولون ها مانند فنازون ‚ آمينوئ فنازون دي پيرون ‚ پروپي فنازون ‚ ايزوپروپيل آمينو فنازون ‚ ايزو پروپيل آمينو فنازون ‚ نيفنازون ‚ مورازون و ۳ ‚۵ پيرازوليدين دي اونها مانند فنيل بوتازون ‚ اوكسي فن بوتازون ‚ فنوپيرازون ‚ موفبو تازون و سولفين پيرازون.