مقدمه:
برگشت ادرار از مثانه بداخل حالب و سيستم ادراري فوقاني تحت عنوان وزيكواوريتر رفلاكس(versico ureter reflex) يا vur در اطفال بميزان ۵/۱۸- ۵/۰ درصد با بروز مشكل ادراري گزارش شده است كه در مبتلايان به عفونت ادراري مكرر ۵۰-۲۴% گزارش شده است.(۱)
در مدل حيواني برگشت ادراري از مثانه به داخل حالب و سيستم ادراري فوقاني يا vur بيشتر در سگ هاي جوان در سن ۴-۳ ماهگي شايع است ولي با افزايش سن اين بيماري در اكثر موارد خود به خود بهبود مي يابد.(۱۰)

در مطالعات وسيع و گسترده اي كه در اين رابطه روي انسان صورت گرفته vur بصورت اوليه و ثانويه بروز مي كند. Vur نوع اوليه متعاقب نارسايي مادر زادي يا اكتسابي در مكانيسم دريچه محل اتصال حالب به مثانه(vuj = verisco ureterd junction) است ولي در vur نوع ثانويه اختلال آناتوميكي يا نوروژنيك يا فونكسيونل وجود دارد. بررسي هاي بيشتر نشان مي دهد عامل ايجاد كننده برگشت ادرار بداخل حالب بعلت اختلال در عملكرد سيستم تخليه اي ادرار است.(۱)

وجود vur در انسان و مخصوصاً اطفال سبب بروز عفونت هاي مكرر ادراري ( سيتسيت، پيلونفريت)،اسكار كليوي، اختلال در عملكرد كليه ها و در نهايت تاخير در رشد فيزيكي كودكان مي گردد. بررسي هاي مختلف نشان داده است كه vur درجه اول و دوم و حالت يكطرفه آن در اطفال ۸۵-۷۵% مي باشد كه گاهي اين وضعيت بصورت خود به خودي درمان مي شوند ولي در مورد vur درجه سوم تا پنجم كه حدت و شدت بيماري بيشتر است نياز به درمان هاي اختصاصي مي باشد و امكان درمان خود به خودي آنها كمتر و حدود ۳۰-۲۵ % مي باشد.(۱)
بروزvur در سگ مواردي مانند طول قطعه حالب زير مخاط مثانه، قطر ناحيه داخل مثانه اي حالب(interversical) ، نسبت طول حالب ناحيه داخل مثانه اي به پهناي آن، ميزان انحناء و چين خوردگي سقف بخش پايين حالب(distal) ناحيه داخل مثانه اي كه مانند دريچه عمل مي كند، سالم بودن دتروزور(detrusor) در بخش حالب داخل مثانه، حركات دودي حالب، فشار داخل مجرايي در حالب و مثانه دخالت دارند.(۲)

براي تشخيص vur درسگ از روش تزريق ماده حاجب درداخل مثانه و تهيه راديوگراف ازآن (سيستوگرافي)، retrograde urethrocys tography, maximum disrention ,voiding cystogrphy ,compression cystoure thrography ,cystourethrography مي توان استفاده كرد ولي ساده ترين و راحت ترين روش كه در اين بررسي نيز از آن كمك گرفته شده، استفاده از مواد حاجب و تزريق آن با سوند ادراري بداخل مثانه (سيستوگرافي)است كه در صورت وجود vur ، برگشت ماده حاجب و ورود ادرار همراه با آن از مثانه بداخل حالب مشاهده مي گردد.(۷)

در انسان براي تشخيص vur علاوه بر موارد ذكر شده فوق، در اطفال كشت ادرار، آزمايش ادرار،(voiding cystoureterography = vcug) ، سونوگرافي از كليه ها و اسكن كليه ها نيز توصيه مي گردد. درمان vur در انسان با روش هاي دارويي(medical) يا جراحي(surgical) ميباشد.
در روش درمان با دارو از تجويز آنتي بيوتيك ها با دوز پيشگيري از آموكسي سيلين و آمپي سيلين در هفته اول زندگي و پس از گذشت ۶ هفته كوتريماكسازول و از دو ماهگي نيتروفورانتوئين استفاده مي گردد.

پس از گذشت يك سه و هر ۱۲ ماه يكبار انجام روش كشت ادرار انجام مي شود و پس از تاييد وضعيت نرمالvcug و سونوگرافي از كليه و مثانه آنتي بيوتيك تراپي قطع مي گردد.(۱)
درمان با روش جراحي كه در اين پايان نامه بيشتر مورد نظر است در موارد زير انجام مي شود:
۱ـ غير قابل اعتماد بودن درمان بيمار از نظر مصرف دارو و عدم توالي آن، حوالي بلوغ، تاخير در رشد فيزيكي اطفال و بيماران
۲ـ عفونت ادراري مكرر و متناوب

۳ـ vur درجه چهارم و پنجم عليرغم دريافت آنتي بيوتيك
۴ـ وجود و حضور ديگر اختلالات همراه با vur مانند ديورتيكول(۱)
بدون شك درصورت اصلاح اختلالات عملكردي، اقدام درمان دارويي يا جراحي نتيجه ندارد.

براي درمان vur در حيوانات نيز از روش هاي توام دارويي و جراحي مي توان استفاده نمود و اقدام به درمان عفونت ادراري و اصلاح vuj كرد. ذكر اين نكته لازم است كه در مورد توله ها و سگ هاي با سن كم اگر UTI وجود نداشته باشد امكان درمان خود به خودي vur با بلوغ و رشد حالب وجود دارد.(۲)
در اين پايان نامه سعي شده است كه از جديدترين روش درماني vur يعني درمان با روش آندوسكوپيك( بدون نياز به باز كردن ناحيه عمل) و درمان بصورت سرپايي با تزريق مواد زيست سازگار گوناگون درناحيه محل اتصال حالب به مثانه انجام گردد. از مزاياي عمده و اصلي اين روش سهولت تزريق، عدم نياز به بستري كردن بيمار و كاهش هزينه هاي جراحي و درمان مي باشد.(۴)

براي درمان از مواد تزريق زيست سازگار مانند beewax , silicon , collagen , Teflon , paraffin , petrolatum , vegetable oil و ديگر مواد مشابه استفاده مي شود كه اين مواد درناحيه ساعت ۶ فضاي اطرافي حالب(periureteral) بصورت تزريق در ….. استفاده شده است.

مواد بكار رفته فوق هر كدام داراي مزايا و يا برخي معايب اختصاصي مربوط به خود هستند از عوارض عمده اين مواد تزريقي تمايل به ايجاد و توليد گرانولوما(granulma) در ناحيه و يا مهاجرت(migration) به نواحي ديگر مانند غدد لنفاوي لگني، ريه ها، مغر، كليه و طحال است. بدون شك هر قدر ميزان عدم تحرك و تخريب بافتي ناحيه و مهاجرت پذيري مواد تزريقي بكار رفته كمتر باشد درمان بهتر صورت مي گيرد و امكان ايجاد عوارض بعدي كاهش مي يابد.(۴)
دراين مطالعه سعي بر تهيه مدل حيواني بيمار داراي رفلاكس ادراري براي ارزيابي يك ماده زيست سازگار تزريقي جايگزين در درمان vur مي باشد. به همين دليل اهداف مطالعه حاضر بشرح ذيل مي باشد:

۱ـ ايجاد رفلاكس ادراري بصورت تجربي و تاييد آن در سگ
۲ـ پيدا كردن روش درماني ارزان، اقتصادي و سهل الوصول
۳ـ توليد و استفاده از داروي جديد در داخل كشور با روش آندوسكوپي

۴ـ مصرف بدون عوارض داروي جديد درمقايسه با داروي متداول مصرفي
۵ـ پيگيري خاصيت عدم مهاجرت بافتي داروي جديد در مقايسه با داروي نوع خارجي
در نهايت پس از تاييد اثر بخشي(efficacy) داروي جديد و كارآيي(efficiency) و بالا بودن ضريب سلامتي (safety) آن روي مدل حيواني بيمار و مبتلا در سگ با تصويب مراجع قانوني امكان تست اين داروي جديد بصورت داوطلبانه روي بيماران انساني نيز وجود دارد.
شايان ذكر است مي توان از اين داروي زيست سازگار جديد علاوه بر درمان vur در ديگر موارد درماني كه مواد تزريقي زيست سازگار بكار مي روند نيز استفاده كرد.
مرجاني ۱۳۸۲

خلاصه فارسي:
مطالعه حاضر براي بررسي تجربي دو هدف عمده و اساسي زير دنبال شده است:
۱ـ ايجاد رفلاكس ادراري بصورت تجربي در سگ
۲ـ آزمايش داروي جديد توليد داخل كشور و مقايسه آن با داروي متداول (uvocol) از طريق آندوسكوپي.
براي ايجاد رفلاكس ادراي از ۲۵ قلاده سگ سام دورگ با وزن تقريبي ۲۵-۱۵ كيلوگرم بدون در نظر گرفتن جنسيت و با سن تقريبي ۶-۳ ماه استفاده شد. حيوانات پس از معاينات دقيق باليني و آزمايشگاهي مورد بررسي راديولوژي و سيستوگرافي با مگلومين كومپاند(Meglumin compound) 76% قرار گرفتند تا در صورت وجود رفلاكس مادرزادي مشخص و تفكيك شوند ولي در هيچكدام از نمونه ها رفلاكس مادرزادي مشاهده نشد.

براي ايجاد رفلاكس پس از طي مراحل اوليه و اقدامات قبل از عمل با تيغ اسكالپل برشي از ناحيه پشت ناف تا ابتداي عانه در روي خط سفيد ايجاد و با ادامه برش و جدا كردن بقيه لايه ها وارد حفره مجراي ادرار محل استقرار حالب ها درناحيه سقف مثانه مشخص شد.
با روش گشاد كردن يا برش مجراي حالب در محل اتصال حالب به مثانه سعي در

ايجاد وزيكويورترال شد. براي پيدا كردن سوراخ حالب و كار روي آن از سوند فرانسوي شماره ۳ استفاده شد. برش توسط قيچي و در برخي موارد تيغ جراحي صورت گرفت و با نخ بخيه نايلون و بكارگيري تعداد كافي بخيه جهت تثبيت مخاط حالب به جدار مثانه سعي در ايجاد رفلاكس شد تا امكان بازگشت ادرار از مثانه بداخل حالب وجود داشته باشد. پس از گذشت يك هفته و كاهش التهاب و افزايش التيام درناحيه سيستوگرافي با ماه حاجب انجام شدو پس از مشاهده برگشت مواد حاجب بداخل حالب و تاييد رفلاكس مرحله دوم كار يعني درمان رفلاكس با ماده جديد و داروي متداول urocol و آب مقطر و با روش آندوسكوپي شروع شد.

در ابتدا ۹ سگ مبتلا به رفلاكس دو طرفي به ۳ گروه ۳ تايي تقسيم شدند. درگروه اول پس از گذشت يك هفته بعد از تاييد رفلاكس با سيستوگرافي ماده جديد مورد آزمايش در يكطرف و داروي يوروكل در طرف ديگر تزريق شد.
در گروه دومين روش فوق براي ماده جديد در يكطرف و آب مقطر بجاي يوروكل براي طرف ديگر تكرار شد. در گروه سوم تزريق يووروكل در يكطرف و آب مقطر در طرف ديگر صورت گرفت تا با يكديگر مقايسه شوند.

از نظر درمانگاهي تمام سگ ها درچند روز بعد از عمل ايجاد رفلاكس حالتي افسرده و خمود داشتند و ادرار آنها آغشته با كمي خون بود كه در اين زمان آنتي بيوتيك تراپي و آزمايشات خوني انجام مي شد. در بررسي فاكتورهاي خوني مورد قابل توجه مشاهده نشد.
چون هدف اصلي مقايسه روند داروي جديد با داروي متداول بود لذا پس از گذشت يك هفته ازتزريق داروي جديد و بقيه حالات درماني فوق سيستوگرافي مجدد براي ارزيابي روند درمان رفلاكس صورت گرفت.

بر اساس نتايج بدست آمده و روند درمان مقايسه در ۹ قلاده سگ كه همگي دچار رفلاكس بودند و در ۳ گروه مجزا تقسيم شده بودند مي توان نتيجه گرفت كه امكان ايجاد مدل حيواني بيمار مبتلا به رفلاكس ادراري حالب در كشور روي سگ وجود دارد و از طرف ديگر داروي كار شده جديد ساخته شده توسط آقاي دكتر كحباف زاده عملكرد درماني مشابهي را به همراه داشته است با توجه به تمام موارد فوق شايان ذكر است نياز به مطالعات دراز مدت براي بررسي اين دارو ازنظر باليني و آزمايشگاهي مي باشد تا پس از كاربرد درماني روي انسان بصورت متداول و با تاييد نهايي روي انسان كار شود.
علاوه بر موارد فوق در بحث ايجاد رفلاكس وزيكويورترال تجربي در سگ روش برش با استفاده از راهنماي برش ( سوند) و نخ بخيه نايلون توصيه مي گرددو از طرفي بايد به نقش عواملي چون طول برش و تعداد بخيه هاي بكار رفته درناحيه نيز توجه
خاص نمود.

مروري بر منابع
مقدمه
ايجاد رفلاكس تجربي با هدف درمان آن در مدل حيواني با مواد زيست سازگار جديد به روش آندوسكوپيك در تمام كشورهاي مترقي جهان درحال بررسي و تداوم مي باشد و بدون شك هر روز شاهد معرفي مواد بهتر و مناسب تر با توجه به توسعه تكنولوژي بيومتريال خواهيم بود. تا به امروز دارويي ايده آل كه بتواند به بهترين صورت ممكن و بدون عوارض رفلاكس را با روش آندوسكوپيك درمان كند پيدا نشده است ولي به عنوان فرض يا تئوري داروي ايده آل بايد داراي يك سري ويژگي هاي خاص و اختصاصي باشدكه با پيشرفت هاي فعلي آن را در محك آزمايش قرار داد هر چند به تفصيل اينگونه مواد مورد بحث قرار خواهند گرفت.

در اين پايان نامه سعي شده است از تجربيات و روش هاي مختلف ديگر دانشمندان در سطح جهان كه تا كنون در زمينه درمان آندوسكوپيك رفلاكس فعاليت نموده اند استفاده شود كه با توجه به ديدگاههاي آنها و استفاده از الگوهاي درماني اين پايان نامه تدوين شده است.
از بين ۲۷۳ مقاله كه در زمينه vur در انتشارات بين المللي به چاپ رسيده است تعداد ۹۵ مورد آنها در رابطه با درمان vur با روش آندوسكوپي يا كاربرد موادتزريقي زيست سازگار و مقايسه روند درماني آنها با ديگر داروها بوده است در بين اين تعداد مقاله كارهايي كه روي مدل حيواني از اين جهت كار شده و مي تواند بعنوان الگو در كار ما مناسب باشد بيشتر مورد بحث و بررسي قرار مي گيرند.

كارهاي تحقيقاتي درمان vur بر اساس يافته اي علمي محققين را مي توان در موارد ذيل به بحث گذاشت:
۱ـ vur در سگ و بررسي ساختار آناتوميكي و اختلالات و نارسايي هاي آن
۲ـ شيوه هاي تشخيص رفلاكس ادراري
۳ـ مواد زيست سازگار قابل تزريق در درمان رفلاكس حالب
۴ـ آندوسكوپي به هدف درمان vur

۵ـ روش هاي درمان vur
6ـ تاريخچه بررسي و روند برخورد و درمان vur توسط محققين و كارهاي صورت گرفته
(۱) vur در سگ و بررسي ساختار آناتوميكي و اختلالات و نارسايي هاي آن:

همانطور كه در قسمت مقدمه نيز توضيح داده شد رفلاكس ادراري حالب به معني برگشت غير طبيعي ادرار از مثانه بداخل حالب است. بصورت طبيعي با بالارفتن فشار داخل مثانه، دريچه محل اتصال حالب به مثانه به علت عبور حالب از زير ديواره مثانه اي بسته مي شود و چون حالب به صورت مورب در اين ديواره قرار گرفته است و طول تونل intramural نسبتاً طويل است از برگشت ادرار جلوگيري مي شود. گاهي درموارد عدم بيماري بعلت اتساع شديد مثانه و فشار شديد به آن شاهد برگشت ادرار از مثانه بداخل حالي هستيم. در شكل تونل حاصله از عبور حالب در ديواره مثانه نشان داده شده است.(nyce ص۱۷۹)

عكس آناتومي محل عبور حالب در مثانه آناتوميnyce
شكل ( ۲۰۵۷ كتاب انساني) نمايش وضعيت عبور حالب در داخل جدار مثانه
در صورت عدم كافي بودن طول حالب در داخل جدار مثانه رفلاكس با درجات مختلف ظاهر مي شود و هر قدر طول تونل حاصله كم باشد وقوع و بروز رفلاكس حالب بيشتر است.
شكل (۲۰۵۷) نمايش مقطع طولي محل اتصال حالب به مثانه

غلاف سطحي اطراف حالب=ss /غلاف عمق اطراف حالب=ds/ناحيه تريگون=T/مخاط مثانه=v/لايه عضلاني حالب=U
بروز vur در سگ هاي بظاهر نرمال هم ديده مي شود هر چند اكثراً بصورت خود به خودي و با رشد مثانه و ناحيه ادراري خود به خود درمان مي شوند ولي بروز vur در سن ۳ ماهگي حدود ۸۰ %، در ۶ سالگي ۲۹ % و در سگ هاي بالاي ۷ سال ۱۰ % است. ( دكتر راد) اكثراً رفلاكس در زمان تغيير شكل و حالت غير طبيعي uretrovesical junction ايجاد مي شود. در ايجاد بيماري مواردي چون طول زير مخاط (submucose) قطعه حالب، قطر داخل مثانه اي حالب، نسبت طول داخل مثانه اي حالب به پهناي آن، ميزان انحناء و چين پذيري سقف بخش داخل مثانه اي ناحيه انتهايي حالب كه مانند دريچه عمل مي كند، سالم بودن عضله detrusor كه بخش داخل مثانه اي حالب را محافظت مي كند، حركات دودي حالب، فشار داخل Lume در حالب و مثانه و ديگر موارد مشابه دخالت دارند.(A)

اصولاً رفلاكس بيشتر بعلت كوتاه بودن طول بخش داخل ديواره مثانه اي حالب ايجاد مي شود. Vur در سگ هاي ماده بيش از نرها ديده مي شود كه بيشتر بصورت دو طرفي است. گاهي هم شاهد بروز vur در اثر التهاب ناحيه محل اتصال حالب به مثانه، آسيب جراحي به ناحيه تريگون(Trigon) ، انسداد گردن مثانه، بيماريهاي عصبي و تكنيك هاي جراحي به هدف انحراف ادرار خواهيم بود. حتي گاهي بروز vur بواسطه حالب هاي نابجاectopic و آلودگي با گونه هاي Ecoli و proteus هم ديده شده است.(A)
مي توان با فشار دادن روي شكم ( براي ادرار كردن) نيز سبب ايجاد vur موقت شد. بصورت موقت گاهي vur با تزريق داروي بيهوشي و يا بيهوشي عميق هم ايجاد مي شود.
(۲) شيوه هاي تشخيص رفلاكس ادراري:

براي تشخيص از روش استفاده از ماه حاجب وتزريق داخل مثانه توسط سوند (cystography) ،voiding cystography ،retrograde urethrocystography ،maximum distention cystourethrography ،compression cystourethrography استفاده مي شود. شكل ( )
شكل ( ) – سيستوگرافي از مثانه و حالب در سگ ماده پودل با رفلاكس دو طرفي
شكل ( )- سيستوگرافي از مثانه و حالب در سگ نر با رفلاكس يكطرفي

بايد توجه داشت كه گاهي بروز رفلاكس در زمان بيهوشي حيوان هم ملاحظه مي شود كه بستگي به روش بيهوشي، وضعيت و حالت قرار گرفتن بيمار روي ميز و ميزان اتساع مثانه دارد. به همين دليل بايد توجه كرد كه موارد فوق ممكن است موقت باشد و نمي توان آن را بعنوان بيماري در نظر گرفت.(A)
در اين بررسي با استفاده از روش سيستوگرافي و تزريق ماده حاجب داخل مثانه كليه تشخيص ها پس از ايجاد رفلاكس انجام شد و دوباره پس از درمان نيز نتيجه كار و رفع رفلاكس از طريق سيستوگرافي تاييد شد.

(۳) مواد زيست سازگار قابل تزريق دردرمان رفلاكس حالب
۱-۳ تفلون ۶-۳ Bioglass
2-3 كلاخون ۷-۳ Ivalon
3-3 سيليكون ۸-۳ silastic
4-3 Dextranomer 9-3 يوروكل

۵-۳ بالون سيليكون
(۳) مواد زيست سازگار قابل تزريق دردرمان رفلاكس حالب
يكي از راههاي درمان رفلاكس حالب تزريق مواد زيست سازگار مي باشد كه با توجه به تنوع آنها داراي معايب و مزاياي متفاوتي مي باشند. برخي از اين مواد تمايل به ايجاد گرانولوما(granuloma) و تغيير محل ازناحيه تزريق شده (migration) به ديگر نواحي بدن دارند. ريسك مهاجرت ارتباط نزديك با اندازه ذرات دارد و هر قدر اندازه ذرات بزرگتر باشد ريسك مهاجرت آنها بيشتر است. برخي از مواد مانند مشتقات چربي(fat) و كلاژن(collagen) زيست سازگار هستند ولي ريسك جذب بالاتري دارند لذا در طولاني مدت ممكن است اثرات كلينيكي قابل قبولي نداشته باشند.( آبي)
براي درمان vur با روش آندوسكوپيك نياز به مواد سفت و سخت بصورت جامد است تا در زير ناحيه محل اتصال حالب به مثانه تزريق شوند و بدين صورت سبب طويل شدن بخش داخل جدار مثانه اي حالب شوند. با اين مواد بايد بتوان تزريق را براحتي انجام داد و از مزاياي اين روش عدم نياز به بيشتري كردن قبل و بعد از عمل است. با روش تزريق آندوسكوپيك شانس موفقيت درمان vur بيش از ۹۰ % مي شود كه اين درصد بر اساس نوع ماده بكار رفته تزريقي متفاوت است. گاهي با مهاجرت ذرات تزريق شده شاهد عود بيماري خواهيم بود و لذا براي درمان قطعي رفلاكس در برخي موارد نياز به چند تزريق مكرر با اين مواد است.(آبي)

مواد مختلف قابل تزريق زيست سازگار در بدن داراي خواص متفاوتي هستند ولي اين مواد نبايد داراي ضريب شكست بالايي باشند از طرف ديگر آنها بايد از نظر شيميايي خنثي بوده و محرك مخاطات نباشند و سبب پوسته پوسته شدن(encrustation) ناحيه نشوند.
از سوي ديگر اين مواد زيست سازگار نبايد محرك توليد سنگ (stone formation) باشند و سبب چسبيدن باكتري به خود و جذب و كانوني شدن عفونت
در ناحيه شوند.

از مواد زيست سازگار متداول كه براي برجسته كردن (bulking) بافتهاي نرم بكار مي روند مي توان مواد زير را نام برد كه هر كدام مزايا و معايب مخصوص به خود را دارند و شامل paraffin, petrolatum, vegetable oils, collagen, Teflon, silicon, beewax, lanolin هستند اين مواد زيست سازگار در كارهاي اورتوپدي، گوش و حلق و بيني(ENT) ، مامايي و زنان(gynaecoogy) ، جراحي پلاستيك و اورولوژي(urology) كاربرد دارند.

مواد بكار رفته با روش آندوسكوپي بايد زيست سازگار(biocompatible) ، غير سمي(non-toxic) و دائمي(permanent) باشند.
در درمان vur توجه اصلي بيشتر روي موادي است كه مهاجرت كمتري دارند مشكل مهاجرت براي تفلون، كلاژن و سيليكون وجود دارد. در بررسي هاي انجام شده روي ميمون ها با انجام اعمال تجربي تفلون به غدد لنفاوي لگني، ريه ها، مغز، كليه و طحال ميمون ها ۵/۱۰ ماه پس از تزريق مهاجرت كرده است. ذرات خمير تفلون در تزريق بين ۱۰۰-۴ ميكرون( ) قطر دارند كه بيش از ۹۰ % ذرات كوچكتر از ۴۰ ميكرون هستند. در يك بررسي در زمينه فوق در ميمون مهاجرت موضعي تفلون در اطراف مثانه، غدد لنفاوي لگني و بيضه هاي ميمون نر ملاحظه و واكنش گرانولوماتوژي دراطراف محل تزريق ديده شد. دركاربرد تفلون ايجاد گرانولوماي حاصله از مهاجرت به ريه هم ديده شده است.

اين مواد از نظر فاصله و بعد ومسافت مهاجرت يك مسير طولاني مي باشد. بايد توجه كرد كه موادي كه براي درمان vur بكار مي روند ۱۰۰بار بيشتر امكان مهاجرت براي آنها وجود دارد. يك فرضيه وجود دارد كه مي گويد مهاجرت به size اجسام خارجي بستگي دارد كه مثلاً سايز ۸۰ ميكرون سايز بحراني است كه سبب مي شود ماكروفاژها بتوانند فاگوسيتوز اين مواد را انجام دهند و سبب حل آنها و مهاجرت اين مواد به غدد لنفاوي و ارگان هاي ديگر شوند. (آبي)

در يك بررسي ديگر مشخص شد كه سايز ذرات بطور متوسط براي مهاجرت ۱۷۱ ميكرون است. ذرات مهاجرت پذير بصورت غوطه ور(engulfed) پيرامون و اطراف مواد تزريقي جمع مي شوند ولي ذرات كوچكتر در مركز قرار مي گيرند كه توسط ذرات بزرگتر احاطه مي شوند. ذرات مركزي كوچك تر مهاجرت نمي كنند و اين حالت كاملاً در مورد تفلون به اثبات رسيده است. موادي مانند تفلون به علت ساختار خاص خود بالقوه مساعد اتصال و لنگر شدن به كلاژن ميزبان هستند.( آبي)

در زير خيلي بصورت خلاصه برخي از مواد زيست سازگار قابل كاربرد در درمان مشكلات سيستم ادراري و رفلاكس معرفي مي شوند.
۱ـ polytetrafluoroethylene (Teflon)
نام تجاري آنurethrin مي باشد و داراي ۳۳ % تفلون، ۳۳ % گليسرين و ۳۳ % مواد تركيبي است. ذرات تفلون سطح نامرتبي داشته و قطر آنها بين ۱۰۰- ۴ ميكرون است كه ۹۰ % اين ذرات سايزي بين ۴۰- ۴ ميكرون دارند. گليسرين بعنوان نرم كننده (Lubricant) بكار مي رود. پس از جذب گليسرين توسط بافت در مدت تزريق باقيمانده تفلون بصورت كپسول مانند در ناحيه باقي مي ماند. از تفلون در كارهاي ترميم طناب هاي صوتي و بي اختياري هاي ادراري استفاده مي شود.

فرم غير قابل تزريق تفلون نيز براي بخيه كردن، ترميم فتق ها، پروتزمفصل راني لگني، دريچه قلب و پيوند عروق كاربرد دارد. از سال ۱۹۸۴ تاكنون تعداد زيادي از اطفال مبتلا به vur با تفلون و روش آندوسكوپيك درمان شده اند ولي هنوز خاصيت سرطان زايي آن(carcinogenicity) زير سوال است هرچند عدم سرطان زايي آن در جوندگان ثابت شده است.(آبي)
مهاجرت تفلون ازمثانه به كليه، ريه، پانكراس و مغز به اثبات رسيده است. ميزان موفقيت دردرمان vur با اين روش متغير و بر اساس درجه رفلاكس در انسان از ۶۶ تا ۹۲ درصد بوده است و اين تكنيك تزريق براي اولين بار در سال ۱۹۸۴ توسط ادونل(O’Donnell) و پوري (Puri) ابداع شده است. علاوه بر آن براي كسب
نتيجه درمان گاهي نياز به تكرار درمان نيز مي باشد.( انساني)

۲ـ كلاژن (collagen)
اين ماده تحت عنوان نام تجاري contigen بكار مي رود و از آن بعنوان ماده تزريقي زيست سازگار سالها استفاده شده است. اين ماده بصورت تركيبي از كلاژن گاوي بدست مي آيد. در كاربرد كلاژن براي درمان رفلاكس حالب شانس موفقيت از ۵۹ تا ۶۵ درصد متغير است كه اين تحقيق در سال ۱۹۹۱ انجام شده است ولي در تركيب كردن كلاژن و ساخت مواد تزريقي جديد از آن طبق بررسي هاي سال ۱۹۹۷ تا ۸۸ % نيز موفقيت در vur حاصل شده است.(انساني ۲۰۹۳)

يكي از معايب كلاژن كاهش حجم آن در بافت با گذشت زمان است و به همين دليل پس از مدتي شاهد عود رفلاكس و نياز به درمان مجدد خواهيم بود. بررسي هاي در سال ۲۰۰۰ نشان داده است كه بهتر است اگر از كلاژن استفاده مي شود آن را بصورت تناوبي براي چند بار بكار ببرند. با توجه به كوچك شدن حجم كلاژن با گذشت زمان سازمان بهداشت آمريكا درمان vur با كلاژن را منع كرده است.

۳ـ سيليكون (silicon)
براي درمان vur بصورت تزريقي و با روش آندوسكوپيك از سيليكون نيز استفاده شده است. بررسي هاي انجام شده در سال ۱۹۹۱ روي حيوانات و تزريق سيليكون در ناحيه مثانه آنها به هدف درمان vur نشان داده است كه ريسك مهاجرت اين ماده به ديگر نواحي بدن وجود دارد. ( انساني)

۴ـ Dextranomer :
نام تجاري آنDeflux است و اندازه ذرات آن از ۱۰۰- ۴۰ ميكرون است. تزريق اين ماده در رت و خوك نشان داده است كه در دو هفته اول حجم محل تزريق كمي كاهش مي يابد ولي پس از ۳ ماه افزايش مي يابد. مشخص شده است كه اين مواد در موضع بكار رفته بدون هر گونه واكنش بافتي بوده اند. از اين ماده براي درمان vur در ۷۵ بيمار با ۱۰۱ مورد رفلاكس حالب استفاده شده و درجه رفلاكس آنها بين ۳ تا ۵ بوده است كه ميزان موفقيت ۸۸ % براي رفلاكس درجه ۳ و ۶۲ % براي رفلاكس درجه ۵ بوده است و در ۲۵ مورد هم درمان با شكست همراه بوده است. براي كسب نتايج بيشتر در مورد اين مواد نياز به گذشت زمان و تحقيقات بيشتر است.( آبي ـ انساني)

۵ـ بالون سيليكوني (silicon ballone)
از بالون سيليكوني هم با روش سيستوسكوپي براي درمان vur استفاده شده است و آن را در زير مخاط حالب قرار داده اند و سپس با ژل از طريق يك كتتر پركرده اند. در انجام اين روش روي مدل هاي حيواني خوك براي درمان vur به نتايج جالب و مثبتي دست يافته اند ولي اين روش هنوز به صورت گسترده و متداول بكار گرفته نشده است.( آبي ـ انساني۲۰۹۳

۶ـ Bioglass
اين ماده در خرگوش مورد آزمايش و بررسي قرار گرفته است و هنوز از نظر زيست سازگاري و نقش و عملكرد مثبت در ناحيه بايد بيشتر مورد تحقيق و بررسي قرار گيرد.( آبي)

۷ـ Ivalon
اين ماده از فوم پلي وينيل الكل (polyvinyl alcohol foam) تهيه مي شود و اندازه ذرات آن ۲۵۰- ۱۵۰ ميكرون است و در خرگوش بعنوان مدل حيواني درناحيه مثانه مورد بررسي قرار گرفته است. پس از گذشت چند روز درناحيه واكنش هاي بافتي مشاهده شده است ولي براي بررسي بيشتر نياز به گذشت زمان درمورد نقش و تاييد اين ماده مي باشد.( آبي)

۸ـ silastic
اين ماه بصورت خمير مانند است و تركيبي از چسب هاي سيليكوني مورد مصرف در پزشكي مي باشد. در يك بررسي روي ۲۵ سر رات كه اين ماده بصورت تزريقي از آنها استفاده شده بود اثرات ماده مورد بررسي قرار گرفت. در اين بررسي هيچگونه ريسك مهاجرت به غدد لنفاوي يا احشاء مشاهده نشد و واكنش گرانولوماتوژ و فيبروتيك در ناحيه خفيف تر از تفلون بود .( آبي)

۹ـ يوروكل
(۴) آندوسكوپي به هدف درمان vur
1-4 آماده سازي بيمار
۲-۴ وسايل مورد نياز آندوسكوپي
۳-۴ انتخاب سيستوسكوپ
۴-۴ كاربرد سيستوسكوپ در حيوانات
۵-۴ موارد منع كاربرد آندوسكوپ

(۵) آندوسكوپي به هدف درمان vur (Endoscopy)
با توجه به استفاده از روش درماني آندوسكوپيك در درمان رفلاكس وتزريق ماده جديد زيست سازگار از آن طريق بصورت خلاصه در مورد تكنيك كار با آندوسكوپ، انواع آندوسكوپ و ديگر مطالب مورد نياز در اين زمينه صحبت خواهد شد.

در زمان كاربرد آندوسكوپ و درمان رفلاكس با اين روش در انسان يا حيوان مبتلا نياز به برش جراحي نمي باشد و با حداقل دستكاري ناحيه و كمترين آسيب بافتي امكان درمان وجود دارد. خيلي از تكنيك هاي آندوسكوپي انساني درمورد دستگاه ادراري مي تواند درحيوانات نيز كاربرد داشته باشد ولي از معايب استفاده از اين روش هزينه بالاي وسايل است و از طرفي وسايل با سايز انساني را در برخي موارد نمي توان براي كار دامپزشكي استفاده كرد.
با سيستوسكوپي امكان مشاهده مستقيم سطح اپي تليال مثانه و مجراي ادراري وجود دارد و سطح اپي تليال حالب را هم مي توان ديد و امكان بيوپسي و عكس برداري از عوارض مخاط، كتترگذاري حالب و نمونه گيري از ادرار، خروج سنگ از مثانه (Litho tripsy) و درنهايت درمورد هدف اصلي ما دراين پايان نامه مكان تزريق
خميرهاي زيست سازگار براي درمان vur وجود دارد. (E)

با توجه به نوع حيوان و جنس آن بايد از آندوسكوپ هاي با مانور مختلف اشاره كردكه به دو صورت rigid telescope و flexible telescope هستند كه نوع flexible مي تواند داخل مجراي ادرار سگ هاي نر نيز وارد شود ولي نوع rigid مناسب نيست.
مي توان ازنوع rigid براي معاينه مثانه و مجراي ادرار سگ هاي ماده استفاده كرد ولي در صورت ضرورت اين نوع آندوسكوپ براي سگ هاي نر لازم است عمل perinal urethrotomy انجام شود.(E)

آماده سازي بيمار
در مورد سگ هاي ماده براي انجام تكنيك آندوسكوپي نياز به بيهوشي عمومي، قرار دادن حيوان به صورت خوابيده به پشت(Dorsal recumbent) ، قرار دادن اندام خلفي در لبه ميز، به حالت V درآوردن ميز معاينه و قرار دادن پاها در دو طرف ميز مي باشد.

لازم است براي سهولت كار قبل از عمل موهاي اطراف ناحيه vulva كوتاه شده و ضدعفوني شود و پس از انجام اين اقدامات شان گذاري براي ناحيه انجام شود.
درمورد سگ هاي نر لازم است ابتدا perineal urethrotomy قبل از آندوسكوپي و مثلاً ۱۰ روز قبل از انجام اين تكنيك صورت گيرد. در اين حالت گاهي خونريزي و هماچوري مشاهده مي شود ولي زياد مسئله ساز نخواهد بود و علت اصلي تنگ بودن سوراخ مجراي ادرار در زمان ورود آندوسكوپ است.
براي انجام urethrostomy دائمي مي توان پس از قرار دادن سوند ادراري در مجرا روي ناحيه قوس وركي (ischial arch) برش ايجاد كرد و با كنار زدن پوست و فاسيا كتتر را شناسايي و از سوراخ ايجاد شده خارج نمود سپس پوست را به مخاط مجراي ادرار بخيه كرد.

در شكل مراحل انجام برش روي مجراي ادرار به هدف urethrostomy نمايش داده شده است كه لازم است حداقل ۱۰ روز قبل از عمل اين كار انجام شود.شكل( )
شكل ( ) نمايش مراحل انجام urethrostomy در سگ

وسايل مورد نياز براي آندوسكوپي
از دو نوع آندوسكوپ بصورت عمده براي انسان استفاده مي شود يكي براي اهداف عمومي كه به هدف سيستوسكوپي تشخيصي است و مورد دوم resectoscope است كه براي حذف بافت پروستات و ديگر بافت ها كاربرد دارد.
نوع عمومي آندوسكوپ ها نياز به وسايل زير دارند:
۱ـ كابل نوري (Light- carrying cable)

۲ـ غلاف (sheath)
3ـ obturator
4ـ پل (Albarvan operating brigge)
5ـ تلسكوپ ْ۳۰-۱۲ و۹۰-۷۰ (Telescope)

۶ـ منبع نور (Light source) براي انجام كارهاي گسترده ترو اقدامات تخصصي تر بايد وسايل زير هم اضافه شوند كه شامل موارد ذكر شده هستند.
شكل ( ) ـ دو نوع سيستوسكوپ نوع rigid با اندازه واقعي
۱ـ پنس هاي مخصوص بيوپسي و گرفتن بافت(Biopsy and grasping forceps)
2ـ الكتروكوتر با سايز هاي متنوع(electrocautery)
3ـ سبد در بر گرفتن سنگ (stone basket)

۴ـ شوك الكتروهيدروليك electrohydraulic shock
5ـ اولترا سوندultrasound
6ـ پروب ليزر Laser probe
7ـ سوندهاي حالب (ureteral catheter)

علاوه بر موارد فوق از وسيله اي تحت عنوان (resectoscope) كه داراي تلسكوپ و الكتروكوتر است و براي قطع تومورهاي نواحي ادراري است استفاده مي شود. شكل قسمت هاي مختلف و ضمائم آندوسكوپ نمايش داده شده است. شكل ( )
لوازم جانبي سيستوسكوپ
A ـ پنس بيوپسي d,e,f,g ـ لوازم الكتروكوتر
B ـ پنس مخصوص گرفتن hـ سيم الكتروهيدروليك

C ـ قيچي
سيستوسكوپ نوع rigid
A ـ كابل نوري d ـ پلalbarran
B ـ غلاف e ـ تلسكوپ
C ـobturator

شكل ( ) ـ نمايش ضمائم مختلف يك آندوسكوپ
شكل ( ) ـ غلاف تلسكوپ (sheath) شكل ( ) ـ تلسكوپ
شكل ( ) ـ انواع آداپتورهاي متصل به تلسكوپ و كابل نوري
شكل ( ) ـ كابل هدايت نوري شكل ( ) ـ محافظ لوله(protection tube)

انتخاب سيستوسكوپ
طول آندوسكوپ از اندازه ۲۲ـ۱۲ سانتي متري بر اساس نوزادان يا بزرگسالان متفاوت است و قطر خارجي آن از شماره ۲۶ـ ۵/۱۷ فرانسوي براي بزرگسالان و شماره ۱۵ـ۱۲ براي اطفال مي باشد.
كوچكترين سيستوسكوپ كه بتوان با آن براي بزرگسالان كليه كارها را انجام داد شماره ۲۳ فرانسوي است و براحتي در سگ هاي با وزن ۲۵ كيلوگرم يا بيشتر مناسب است. غلاف هاي ۵/۱۷ فرانسوي هم در سگ هاي با وزن ۱۱ـ۹ كيلوگرم يا بيشتر استفاده مي شود. براي سگ هاي با وزن ۵/۵ كيلوگرم مي توان از غلاف هاي با شماره۱۵ـ۱۲ فرانسوي استفاده كرد.

كاربرد سيستوسكوپ در حيوانات
در حيوانات ماده لازم است از speculum استفاده شود و پس از قرار دادن حيوان در موقعيت مناسب و چرب كردن سيستوسكوپ آن را بكار برد. مي توان براي اتساع مجراي ادرار از بالن هاي متسع كننده مخصوص اين كار (nephrostomy tract ballon dilator) استفاه كرد كه درحالت باد كرده براي مدت ۱ دقيقه در مجرا باقي مي مانند و بعد مي توان سريع آن را خارج كرد و سپس سيستوسكوپ را وارد مجرا نمود.
پس از پايان كار سيستوسكوپي لازم است با محلولهاي شستشوي غير محرك دستگاه را تميز نمود.

وضعيت ظاهري بخش هاي مختلف دستگاه ادراري متفاوت است مثلاً مثانه داراي چين هاي مخاطي است و سطح مخاط بصورت قرمز رنگ است. در زمان اتساع مثانه مخاط آن صاف مي شود و ساختار عروقي آن با سيستوسكوپ معلوم است. سوراخ مجراي ادرار در پشت ناحيه تريگون است ولي در برخي از حيوانات بخاطر چرخش محل تريگون بطرف
شكل ( ) ـ نمايش مخاط مجراي ادرار در مرحله ورود سيستوسكوپ به مثانه
شكل ( ) ـ نمايش ناحيه گردن مثانه به طرف تريگون از طريق مشاهده با سيستوسكوپ
شكل ( ) ـ نمايش سوراخ حالب چپ در وضعيت طبيعي

خط وسط موقعيت آن تغيير مي كند. شكل ( )
سوراخ حالب بصورت قرينه نسبت به هم قرار دارند و از آنها ادرار خارج مي شود. مخاط مجراي ادرار معمولاً پرخون و داراي چين هاي طولي است.

موارد منع كاربرد آندوسكوپ
در انسان درموارد التهاب هاي حاد مثل cystitis ،prostatitis وurethritis بايد سعي كرد ابتدا اين مشكلات درمان شوند و بعد آندوسكوپي كرد و بايد براي ۵ـ۳ روز پس از كار با آندوسكوپ هم از آنتي بيوتيك هاي متداول براي پيشگيري از عفونت احتمالي استفاده كرد.

(۶) روش هاي درمان vur
1ـ۵ روش جراحي براي درمان vur
2-5 روش درمان آندسكوپيك vur
(5) روش هاي درمان vur

درموارد خفيف و بصورت اوليه براي جلوگيري از عفونت هاي ادراري و كاهش ريسك سيتيت و پيلونفريت مي توان اقدام به درمان هاي اوليه و آنتي بيوتيك تراپي كرد. در رابطه با سگ هاي كم سن و توله اگر عفونت ادراري وجود نداشته باشد درمان خود به خودي با رشد حالب در زمان بلوغ صورت خواهد گرفت.(A )رفرنس ۱۱ در A
در صورت بروز عفونت هاي ادراري و عدم درمان خود به خودي رفلاكس توصيه مي شود از روشهاي جراحي و آندوسكوپي استفاده شود.

روش جراحي براي درمان رفلاكس حالب
در اين روش با طويل كردن طول تونل حالب در جدار مثانه درمان صورت مي گيرد. براي اين كار ابتدا حالب از محل اتصال حالب به مثانه در ناحيه مثلث تريگون جدا مي وشد و سپس با ايجاد سوراخ در محل مناسب و جلوتر در ناحيه زير مخاط مثانه با پنس حالب را از محل جدا شده در تونل دست ساز بافتي قرار مي دهند و سپس اقدام به بخيه و تثبيت ديواره حالب با ديواره مثانه مي كنند. شكل (۲۰۹۲)

چون در اين پايان نامه هدف بيشتر در مورد روش درماني آندوسكوپيك است از ذكر جزئيات روش جراحي خودداري مي شود. ( انساني)(۱۶و۱۱و۵و۴ رفرنس A ص۶۰۶)
شكل (۲۰۹۲) ـ روش درمان جراحي رفلاكس حالب با ايجاد تونل مخاطي و قرار گرفتن بيشتر حالب در ناحيه جدار مثانه
روش درمان آندوسكوپيك رفلاكس حالب:

بدون شك براي انجام روش جراحي و درمان رفلاكس نياز به عمل جراحي روي مثانه، باز كردن ديواره، شكاف مخاط و ديگر موارد مي باشد كه كلاً نياز به بستري كردن چند روزه بيمار انساني يا حيواني خواهد بود. امروزه براي درمان رفلاكس از روش آندوسكوپيك استفاده مي شود. در اين روش نياز به برش جراحي نمي باشد و درمان در مدت زمان حدود ۱۵ دقيقه به صورت سرپايي صورت مي گيرد و پس از پايان درمان بيمار بدون نياز به بستري شدن ترخيص مي شود. با ورود آندوسكوپ بداخل مثانه و پيدا كردن محل اتصال حالب به مثانه، تزريق مواد زيست سازگار در ساعت ۶ ناحيه انجام مي شود. با تزريق اين مواد در ير سوراخ حالب توسط سرسوزن، يك حالت دريچه مانند در ناحيه ايجاد مي شود كه باعث باريكتر شدن سوراخ حالب در محل انتهايي و ورود به مثانه مي شود.( انسانيA)

در شكل ( ) مراحل درمان با روش آندوسكوپيك و تزريق مواد زيست سازگار در ناحيه نمايش داده شده است.
شكل (۲۰۹۲) ـ روش درمان آندوسكوپيك رفلاكس حالب

در مرحله اول سوزن وارد بخش زيرين سوراخ حالب مي شود و پس از قرار گرفتن در محل مناسب اقدام به تزريق دارو مي وشد. با تزريق دارو در ناحيه زير مخاط يك حالت متورم و برجسته در محل ايجاد مي شود كه سبب باريك شدن سوراخ بخش انتهاي حالب و عدم برگشت ادرار بداخل حالب خواهد شد.
در بحث روش كار در مورد تكنيك فوق بيشتر صحبت خواهد شد. ضمناً در رابطه با نوع آندوسكوپ و اتصال ضمائم آن و مواد زيست سازگار تزريقي بصورت جداگانه بحث شده است.
(۶)تاريخچه بررسي و روند برخورد و درمان vur توسط محققين و كارهاي صورت گرفته

(۷) تاريخچه بررسي و روند برخورد و درمان vur توسط محققين و كارهاي صورت گرفته
براي اولين بار در سال ۱۸۹۳ دانشمندي بنام pozzi روند رفلاكس حالب را روي انسان و حيوان آزمايشگاهي مورد تجزيه و تحليل قرار داد(۱). در سال ۱۹۰۳ ميلادي سامسون (Sampson) متوجه مسير خاص حالب در داخل جدار مثانه شد و به حالت دريچه مانند بخش انتهايي حالب كه مانع vur مي شود پي برد.
ادامه تحقيقات فوق موجب شد تا هادسون (Hadson) در سال ۱۹۵۹ ارتباط بين عفونت هاي ادراري و vur را بصورت قوي تر اثبات نمايد. در سال ۱۹۶۵ گالن طي تحقيقاتي روي مدل حيواني سگ آن را بعنوان يك الگوي بررسي بيشتر vur معرفي
نمود.

چون هدف از نگارش اين پايان نامه ايجاد رفلاكس حالب در سگ و درمان آندوسكوپيك آن با مواد زيست سازگار بوده است در مواردي كه بعنوان الگو گرفته شده سعي شده بررسي ها در زمينه ۳ مورد زير بيشتر معطوف شود:
۱ـ ايجاد رفلاكس در حيوان سالم
۲ـ اتخاذ روش درماني آندوسكوپيك
۳ـ تزريق مواد زيست سازگار براي درمان رفلاكس
با توجه به موارد فوق بررسي هاي بيشتر مد نظر قرار مي گيرد كه در آن در درجه اول مدل حيواني مطرح باشد و علاوه بر آن بحث مقايسه تزريق مواد زيست سازگار و بررسي روند درماني آنها با روش آندوسكوپي بيان شود.