ساختارهاي درون سلولي شبه ميتوكندري

مقدمه:
اولين گزارشات در ارتباط با ساختارهاي درون سلولي شبه ميتوكندري به ۱۵۰ سال پيش برمي‌گردد. واژه ميتوكندري كه از دو كلمه يوناني mitos بمعني نخ يا رشته و chondros به معني گرانول منشا گرفته است؛ براي اولين بار صد سال پيش مورد استفاده قرار گرفت. عملكرد اصلي اين ارگانل كروي يا ميله‌اي شكل كه صدها عدد از آن در يك سلول وجود دارد، فسفريلاسيون اكسيداتيو است؛ بعبارت ديگر اكسيداسيون سوبستراها به Co2 و آب و فراهم كردن تركيب پرانرژي ATP براي سلولها؛ و به همين دليل است كه ميتوكندري را نيروگاه يا موتورخانه سلول نيز مي‌نامند. بيماريهاي دژنراتيو بسيار زيادي تا به امروز با نارسايي‌ها و اختلالات ميتوكندري مرتبط شده‌اند. اين بيماريها مي‌توانند در اثر موتاسيون در DNA ميتوكندري و يا DNA هسته ايجاد شوند. اولين بيماريهاي ميتوكندريايي كه در سطح ملكولي درك شدند؛ در يك بيمار CPEO (فلج مزمن پيشرونده عضلات چشمي خارجي) و KSS (سندرمkearns-sayre) گزارش شدند. در همان زمان wallace موتاسيوني نقطه‌اي را در ژن ND6 گزارش كرد كه با LHON (نوروپاتي چشمي ارثي لبر) مرتبط است.

در سال ۱۹۹۰، دوموتاسيون جديد، يكي در ژن لايزيل- tRNA در سندرم MERRF و ديگري در ژن لوسيل – tRNA در سندرم MELAS گزارش شدند. طيف فتوتيپي بيماريهاي ميتوكندريايي از ميوپاتي‌هاي نادر تا بيماريهاي متعدد را شامل مي‌شود. برخي موتاسيونهاي mtDNA، علائم و نشانه‌هاي منحصر و ويژه‌اي دارند؛ مثل جهش‌هاي اشتباهي كه موجب نوروپاتي چشمي ارثي لبر مي‌شوند در حاليكه بقيه تظاهرات مولتي سيستم متنوعي را شامل مي‌شوند مثل جهش‌هاي حذفي كه موجب CPEO مي‌شوند. بيماريهاي ميتوكندريايي بواسطه وراثت مادري، وراثت منرلي و نيز نوتركيبي‌هاي دوتايي نو، قادر به انتقال مي‌باشند. اين پيچيدگي ژنتيكي از اين حقيقت ناشي مي‌شود كه ميتوكندري از حدود ۱۰۰۰ ژن كه در بين ژنوم ميتوكندري و هسته پخش شده‌اند، تشكيل شده است. علاوه بر اين بيماريهاي ميتوكندريايي غالباً شروع تاخيري و يك دوره پيش رونده دارند كه احتمالاً از تجمع جهش‌هاي سوماتيك mtDNA در بافت‌هاي post-mitotic حاصل شده‌اند. اين موتاسيونهاي سوماتيك mtDNA همچنين در سرطان و پيري نيز نقش دارند. اگرچه بيماريهاي ميتوكندريايي هر ارگاني را ممكن است درگير كنند اما اين بيماريها غالباً CNS، عضلات اسكلتي، قلب، كليه و سيستم‌هاي اندوكرين را تحت تاثير قرار مي‌دهند. علت اين پيچيدگي‌هاي فتوتيپي، نقش مهم ميتوكندري در انواع پروسه‌هاي سلولي شامل توليد انرژي سلولي بوسيله فسفريلاسيون اكيداتيو، توليد گونه‌هاي سمي فعال اكسيژن (ROS) بعنوان يك محصول جانبي در فسفريلاسيون اكسيداتيو و تنظيم شروع آپوپتوزاز طريق فعال شدن نفوذپذيري پورهاي انتقالي ميتوكندري (mtPTP) است. (۱۹، ۲۰ و ۲۴)

ساختار ميتوكندري :
ميتوكندري واجد يك غشاي بيروني و يك غشاي داخلي است كه دو فضاي داخلي را ايجاد مي‌كنند: ماتريكس داخلي و فضاي بين دو غشا كه بسيار باريك است. غشاي داخلي چين‌خورده و تعداد زيادي كريستا ايجاد مي‌كند كه كل سطح آنرا بمقدار زيادي افزايش مي‌دهد. سطح وسيع غشاي داخلي، آنزيم‌هاي دستگاه مولد انرژي ميتوكندريايي (زنجيره تنفسي) را در خود جاي داده است. ماتريكس ميتوكندري واجد نسخه‌هاي يكسان متعددي از ژنوم ميتوكندري، ريبوزوم‌هاي ويژه ميتوكندري (ميتوريبوزوم)، tRNAها و آنزيم‌هاي متنوعي است كه براي بيان ژنهاي ميتوكندري مورد نيازند. (۲۰)

ژنوم ميتوكندري انسان:
حضور DNA در ميتوكندري در سال ۱۹۶۳ و با استفاده از ميكروسكوپ الكتروني مشخص شده است. DNA ميتوكندريايي انسان يك ملكول مدور بسته دو رشته‌اي با ۱۶۵۶۹ جفت نوكلئوتيد است. دو رشته mtDNA كه به رشته‌هاي H (سنگين) و L (سبك) معروفند، يك عدم تقارن غير معمول در تركيب بازهايشان دارند. زنجيره H غني از پورين است در حاليكه زنجيره L غني از پيريميدين مي‌باشد. سبك و سنگين به تحرك متفاوت رشته‌ها در گراديانهاي سزيم كلرايد قليايي اطلاق مي‌شود. mtDNA انسان يكي از متراكم‌ترين و فشرده‌ترين بخش‌هاي اطلاعات ژنتيكي است. در mtDNA، اينترون وجود ندارد و حتي بعضي از ژنهاي آن هم‌پوشاني دارند. DNA ميتوكندريايي انسان واجد ژنهايي براي سيزده پروتئين (كه همگي زير واحدهاي كمپلكس‌هاي آنزيمي زنجيره تنفسي هستند)، ۲۲ tRNA و دو rRNA است.

پلي‌پپتيدهايي كه توسط mtDNA كد مي‌شوند عبارتند از: هفت زير واحد از ۴۲ زير واحد تشكيل‌دهنده كمپلكس I كه عبارتند از: ND5, ND4 , ND3, ND¬۲, ND1 وND6 يك زيرواحد از يازده زير واحد تشكيل دهنده كمپلكس III كه همان cyt b است؛ سه زير واحد از ۱۳ زير واحد كمپلكس IV كه عبارتند از: COI (سيتوكروم c اكسيداز)، و COII ؛ دو زير واحد از ۱۶ زيرواحد كمپلكس V كه عبارتند از: ATPase6 و ATPase8. ساير زيرواحدهاي پروتئيني كمپلكس‌هاي زنجيره تنفسي و نيز ديگر پروتئين‌هاي ميتوكندري، توسط ژنوم هسته كد شده و سپس به ميتوكندري منتقل مي‌شوند (حدود ۱۰۰۰ پلي‌پپتيد). هر ميتوكندري واجد ۱۰-۲ كپي از DNA ميتوكندري است. ميتوكندريها از اين نظر كه تحت كنترل دو سيستم ژنتيكي DNA هسته و DNA ميتوكندري هستند، در بين ارگانل‌هاي سلولي منحصر بفردند. توالي نوكلئوتيدي mtDNA ، ۶ تا ۱۷ برابر سريعتر از توالي‌هاي ژني DNA هسته‌اي باز مي‌شوند؛

دلايل متعددي در اين مورد ارائه شده است: ميتوكندريها فاقد سيستم‌هاي ترميمي DNA موجود در هسته هستند كه اين امر موجب كارآيي كم ميتوكندريها در ترميم آسيب DNA مي‌شود؛ هيستونها در ميتوكندري وجود ندارند؛ ميتوكندريها بيش از ۹۰% اكسيژني را كه به سلول وارد مي‌شود، مصرف مي‌كنند و بنابراين راديكالهاي آزاد اكسيژن ترجيحاً موجب آسيب DNA ميتوكندري مي‌شوند. ميزان بالاي جهش در mtDNA، موجب ايجاد RFLPهاي متعدد، واريانت‌هاي نوكلئوتيدي ناحيه كد كننده و ناحيه كنترل كننده، واريانت‌هاي كنفورماسيوني و واريانت‌هاي طولي مي‌شود. واريانت‌هاي پلي‌مورفيك با ريشه قوميتي و جغرافيايي نمونه‌ها مرتبطند. اين مساله احتمالاً به اين دليل است كه جهش‌هاي mtDNA در جريان پراكنده شدن اجداد مادري، هنگامي كه زنان به بيرون از آفريقا و به اقليم‌ها و قاره‌هاي مختلف مهاجرت كردند، انباشته شده‌اند. (۱۶، ۲۰ و ۳۴)

ميتوكندريها نيمه خودمختار هستند:
از آنجائيكه ميتوكندريها قادر به همانندسازي ژنوم خود بوده و سيستم‌هاي همانندسازي، رونويسي و ترجمه مربوط به خود را دارا هستند؛ لذا آنها در داخل سيتوپلاسم سلول انسان مثل ارگانيسم‌هاي نيمه مستقل عمل مي‌كنند. (۲۰ و ۳۴)

ميتوكندريها وراثت مادري دارند:
وراثت mtDNA متفاوت از وراثت هندسي ژنهاي هسته‌اي بوده و در انسان كاملاً مادري است. انتقال پدري mtDNA در مردان، حتي با استفاده از متود ICSI (تزريق داخل سيتوپلاسمي اسپرم)، نيز نشان داده نشده است. اين مساله تا حدود زيادي ناشي از اين حقيقت است كه تخم پستاندار واجد حدود يكصد هزار ميتوكندري و mtDNA است، در حاليكه اسپرم واجد حدود يكصد mtDNA است. mtDNAهاي اسپرم در هنگام باروري به زايگوت داده مي‌شود؛ كه در پيوندهاي بين گونه‌اي خاص باقي مي‌ماند. با اين حال در پيوندهاي درون گونه‌اي ميتوكندريهاي اسپرم بطور انتخابي حذف مي‌شوند. اين حذف با اين كشف كه ميتوكندريهاي اسپرم بايوبيكوئيتين نشاندار مي‌شوند، مرتبط است. احتمالاً يوبيكوئيتين ميتوكندريهاي اسپرم را نشانه‌گذاري مي‌كند تا هنگام ورود به اووسيت تجزيه شوند. (۱۷، ۲۴ و ۳۴)

هنزوپلاسمي و تفكيك رپليكاتيو:
موقعي كه يك جهش در mtDNA سلول رخ دهد، جمعيت مخلوطي از ملكولهاي نرمال و موتانت در داخل سلول بوجود مي‌آيد كه اين پديده را هتروپلاسمي مي‌گويند. اينكه در موقع تقسيم سلول mtDNA موتانت به كدام سلول دختر منتقل شود، شانسي است. بنابراين درصد mtDNA جهش يافته در رده‌هاي سلولي مختلف مي‌تواند به طرف موتانت خالص يا نرمال خالص (هموپلاسمي) پيش رود. اين فرايند به تفكيك رپليكاتيو معروف است. مادران با mtDNA هتروپلاسميك نسبتهاي متفاوتي از mtDNA نرمال و جهش يافته را به فرزندان منتقل مي‌كنند. در اغلب اختلالات ميتوكندريايي ناشي از موتاسيونهاي نقطه‌اي و حذفي، مخلوطي از mtDNA وحشي و موتانت يافت مي‌شود.در هيبريدهاي سلولي سوماتيك بين رده هاي سلولهاي انساني ترانس فورمه، جهت تفكيك ظاهراً تصادفي است. با اين حال اگر هيبريداسيون بين سلولهاي هلا و فيبروبلاست‌هاي ديپلوئيد و يا بين سلولهاي هلا و رده‌هاي سلولي لنفوبلاستي باشد، mtDNAهاي هلا ترجيحاً از دست مي‌روند كه علت اين تفكيك رپليكاتيو جهت‌دار، مشخص نيست. ممكن است اين مساله از نظر كلينيكي مهم باشد چرا كه گزارش شده است كه در سلولهاي واجد موتاسيون tRNA بيماريزاي MELAS 3243 G ، mtDNAهاي وحشي بطور انتخابي از بين مي‌روند و mtDNAهاي جهش يافته ترجيحاً باقي مي‌مانند. به هر حال قوانين تعيين كننده اين تفكيك جهت‌دار mtDNA و فاكتورهاي موثر در آن هنوز شناخته نشده‌اند. (۲۰، ۲۴، ۳۴ و ۵۰)

نوتركيبي mtDNA :
از سالها قبل شواهدي مبني بر اينكه مخلوط شدن mtDNA در داخل سلولهاي سوماتيك ممكن است نوتركيبي ايجاد كند، وجود داشته است. هر چند تعداد دفعات نوتركيبي در سلولهاي كشت شده پستانداران كم است، اما نوتركيبي‌هاي درون ملكولي ممكن است مكرراً رخ دهند . اگر يك mtDNA واجد حذف به سلول زاياي موش ماده وارد شود، منجر به ايجاد استريني از موش مي‌شود كه در آن فرزندان واجد mtDNA‌هاي نرمال و واجد حذف هستند. ملكولهاي دوپليكيت نيز افزايش مي‌يابند كه به نظر مي‌رسد از تركيب ملكولهاي نرمال و واجد حذف بوجود آمده باشند. با اين حال هيچ مشاهده‌اي مبني بر وجود نوتركيبي در بين رده‌هاي مختلف mtDNA انساني وجود ندارد. بنابراين احتمالاً در بين رده‌هاي mtDNA انساني، نوتركيبي رخ نمي‌دهد. شايد علت اين مساله حذف ميتوكندريها و mtDNAهاي اسپرم توسط اووسيت از طريق تجزيه با واسطه يوبيكوئيتين باشد. در نتيجه رده‌هاي مختلف mtDNA انساني، از نظر فيزيكي جدانگه داشته مي‌شوند و هرگز از نظر فيزيكي آنقدر با هم تماس ندارند كه منجر به نو تركيبي شود. (۲۰-۲۴)

كامل شدن (complementation) mtDNA :
به نظر مي‌رسد كه ميتوكندريها و mtDNA‌هاي داخل يك سلول در هم ادغام مي‌شوند و اين ادغام موجب مي‌شود تا ژنوم‌هاي mtDNA همديگر را به صورت ترانس تكميل كنند. اين پديده اولين بار با ادغام دو سلول انساني با همديگر و تشكيل هيبريد، نشان داده شده است. هر چند مشاهدات متعددي ادغام داخل سلولي ميتوكندريها و تكميل شدن mtDNA را تاييد مي‌كنند، اما تحقيقات بيشتري جهت توصيف اين پديده نياز است.(۲۰)

ميزان بالاي موتاسيون در mtDNA :
ميزان موتاسيون mtDNA بسيار بيشتر از ژنهاي هسته‌ايست. مقايسه تنوع توالي ژنهاي nDNA و mtDNA كه در آنزيم‌هاي يكساني عمل مي‌كنند، نشان مي‌دهد كه ژنهاي mtDNA حدود ۱۷-۱۰ برابر سريعتر از ژنهاي nDNA متحول مي‌شوند. اين سرعت بالاي تغيير توالي ناشي از تجمع طيف وسيعي از پلي‌مورفيسم‌هاي توالي mtDNA، در رده‌هاي مختلف افراد مونث در جمعيت انساني است. هر چند پلي مورفيسم‌هاي mtDNA شايعند، اما آنها بايستي خنثي و بي‌اثر باشند تا بوسيله تغيير تدريجي ژنتيكي در جمعيت ايجاد شوند. با اين حال موتاسيونها تصادفي هستند و با در نظر گرفتن اينكه اغلب نوكلئوتيدها در mtDNA عملكرد كد كننده دارند، لذا درصد بالايي از موتاسيونهاي mtDNA بايستي مضر باشند. اين موتاسيونها ممكن است تعويض‌هاي بازي يا نوآرايي باشند كه در رده زاياي مونث يا در تكامل اوليه ناشي از توزيع سيستميك يا بيماري اتفاق مي‌افتد آنها ممكن است در طول زندگي در بافت‌هاي بدن ايجاد شده و بصورت گروهي از موتاسيونهاي هتروژن در بافت‌هاي post-mitotic ، تجمع يابند. اين موتاسيونها اساس ملكولي بالا بودن فراواني بيماريهاي mtDNA است كه در كلينيك آنها را مشاهده مي‌كنيم. (۲۰، ۲۴، ۳۴ و ۳۹)

تنوع پلي مورفيك mtDNA در جمعيت‌هاي انساني:
از آنجاييكه mtDNA كاملاً به صورت مادري به ارث مي‌رسد بنابراين توالي mtDNA تنها بوسيله تجمع تعويض‌هاي بازي در جريان پراكندگي رده‌هاي مادري دچار تغيير و تحول مي‌شود. اين بدان معناست كه تغييرات mtDNA بايستي با مبدا جغرافيايي افراد، مطابقت داشته باشد. اين مساله اثبات شده است چرا كه آفريقايي‌ها، آسيايي‌ها و اروپايي‌ها هر كدام (HpaI mtDNA RSPs) HpaI mtDNARestriction sitepolymor phisms پلي‌مورفيسم mtDNA ناشي از برش توسط HpaI) مجزاي مخصوص قاره‌اي دارند. تحقيقات بيشتر بر روي RSPها، نشان داده‌اند كه تمامي انواع mtDNA به يك درخت با تنوع بسيار زياد mtDNA متعلقند، كه ريشه اين درخت در آفريقاست و شاخه‌هاي آن به قاره‌هاي مختلف پراكنده شده‌اند. تنوع توالي كه در يك mtDNA خاص يافت مي‌شود، هاپلوتيپ mtDNA و يك گروه از هاپلوتيپ‌هاي مرتبط با هم، هاپلوگروپ ناميده مي‌شوند. هاپلوگروپ‌ها بوسيله پلي مورفيسم‌هاي توالي قديمي كه ناشي از پراكندگي يك شاخه خاص از درخت mtDNA است تعريف مي‌شوند. ساختار و پراكندگي درخت mtDNA در دو مطالعه توالي‌هاي كامل mtDNA كه مبدا آفريقايي mtDNA و شاخه‌هاي قاره‌اي به ترتيب از آفريقا به آسيا و به اروپا را به وجود آورده و مشخص كرده است، ايجاد شده است. (شكل ۱)

مطالعات مخصوص قاره‌اي نشان داده‌اند كه mtDNAهاي آفريقا، پرتنوع‌ترين و بنابراين قديمي‌ترين بوده‌اند. ۱۵۰۰۰۰ YBP(years before present)]؛ حدود ۱۵۰ هزار سال قبل[. MtDNA‌هاي آفريقا واجد يك جايگاه DdeI در موقعيت ۱۰۳۹۴ بوده و درسه‌هاپلو گروه اصلي طبقه‌بندي مي‌شوند: L1 (قديمي‌ترين)، L2 و L3 (جوانترين). L1 و L2 حدود ۷۶% كل mtDNA‌هاي آفريقايي را در بر مي‌گيرند و با داشتن يك جايگاه برش HPAI در موقعيت ۳۵۹۲ تعريف مي‌شوند. جنوب آفريقا و قسمت مركزي غرب آفريقا در گروه L1 متمركز شده‌اند و نزديكترين به ريشه درخت انساني هستند. در حاليكه ماكروهاپلوگروه M آسيايي و ماكروهاپلو گروه N اوراسيايي از L3 منشا گرفته و همه mtDNA‌هاي اوراسيايي را به وجود آورده‌اند. MtDNAهاي آسيابي، YBP 70000-50000، از mtDNAهاي Lآفريقايي ايجاد شده‌اند و به دو ماكروها پلوگروپ اصلي N (كه جايگاه DdeI در موقعيت ۱۰۳۹۴ را از دست داده) و M (كه يك جايگاه AluI در موقعيت ۱۰۳۹۷ به دست آورده است)، تقسيم مي‌شوند.

بنابراين گروه N، ۱۰۳۹۴ منفي و ۱۰۳۹۷ منفي است (-/-) در حاليكه M، (+/+) است. از ماكروهاپلوگروه N، گروهي از هاپلوگروههاي آسيايي شامل Y, F,B,A و از M، هاپلوگروههاي G,E,D,C و Z منشا مي‌گيرند. mtDNAهاي اروپايي از L3 و N ايجاد شده‌اند. آنهايي كه جايگاه برش DdeI در موقعيت ۱۰۳۹۴ دارند شامل هاپلوگروه‌هاي H (حدود ۴۵%)، W,V,U,Tو X (2%) هستند. آنهايي كه فاقد جايگاه مذكور هستند، عبارتند از: هاپلوگروههاي J,I (9%) و .K mtDNA هاي اروپايي حدود YBP 50000-40000 از آفريقاييها مشتق شده‌اند (شكل ۱) هنگامي كه آسياييها به شمال (سيبري) مهاجرت كردند، ميزان تنوع mtDNA، بعلت تغيير تدريجي ژنتيكي كاهش پيدا كرد. در نهايت mtDNAهاي سيبري به هاپلوگروههاي Y,G,D,C,A و Z تقليل يافت. گروههاي C,A و D حدود YBP 30000-20000 از سيبري به پل برينگ لند مهاجرت كرده و باعث بوجود آمدن هنري‌هاي پالئو شدند.

مهاجرت بعدي‌ هاپلوگروه B را كه با حذف ۹ جفت باز در موقعيت ۸۲۸۱-۸۲۷۱ مشخص مي‌شود، به آمريكا آورد كه در آنجا اين گروه با گروه‌هاي D,A و C مخلوط شد. مهاجرت‌هاي بعدي از Chukotka با حمل يك گروه A تغيير يافته، جمعيت‌هاي Na-Dene را حدود yBP 9500-7000، بوجود آورد. مهاجرت‌هاي بعدي از Chukotka، هاپلوتيپ‌هاي A و D تغيير يافته را آورد كه موجب بوجود آمدن اسكيموها و Aleutها شدند. بايستي عنوان كنيم كه آناليز تغييرات كروموزوم Y در سيبريايي‌ها و اهالي بومي آمريكا، الگوهاي مهاجرت مشابهي را نشان داده است. علاوه بر هاپلوگروههاي C,B,A و D آسيايي، ۲۵% mtDNAهاي Great lakes Ojibwa، متعلق به هاپلوگروه X اروپايي است. با اين حال mtDNAهاي هاپلوگروه X اهالي بومي آمريكا، حدود YBP 15000 از مشابه‌هاي اروپايي ايجاد شده است. بنابراين آنها همچنين ممكن است، نشاندهنده يك مهاجرت اروپايي قديمي به دنياي جديد باشند. (۱۶، ۱۷، ۲۰، ۳۹ و ۴۹)
ژنتيك ميتوكندريايي:

شكل ۱
همانند سازي mtDNA:
mtDNA انسان يك ناحيه آغاز همانند‌سازي دارد كه از نظر فيزيكي به دو قسمت كه هر كدام سنتز يكي از رشته‌هاي DNA دختر را كنترل مي‌كند، تقسيم شده است. ناحيه آغاز همانند سازي زنجيره (Heavy)H يا OH در بالاي دايره و در موقعيت ۲۰۰ در داخل ۱۱۲۳ جفت باز ناحيه كنترل در بين دو ژن P يا پرولين tRNA (در موقعيت ۱۶۰۲۳) و F يا فنيل آلانين tRNA (در موقعيت ۵۷۷) قرار گرفته است. (شكل ۲)

ناحيه شروع همانند سازي زنجيره سبك (OL)، در طرف ديگر رنوم در درون يك دسته حاوي پنچ ژن tRNA (WANCY) و در موقعيت ۵۷۵۰ قرار گرفته است.
۵۵۱۱ NAW ‎‎y C 5904

ناحيه شروع همانند سازي زنجيره‌ استفاده سنگين ( )، رونويسي لازم است. همانندسازيmtDNA در و با استفاده از يكRNA پرايمر كه از رونوشت زنجيره‌L ايجاد شده است، آغاز شده است، آغاز مي‌شود. رونويسي زنجيره‌L در مجاورت راه انداز زنجيره‌ L (‍PL ) آغاز مي‌شود.PL و PH كه به ترتيب پروموتورهاي زنجيره‌هايL و H هستند نيز مثل در همان ناحيه كنترل ۱۱۲۳ جفت بازي است. PL در فرودست OH و‍‍PH در فرودست PL واقع شده است. سپس اين رونوشت در محل نوكلئوتيدهايG در توالي هاي حفاظت شده CSBI، CSBII و CSBIII (Conserved sequence blocks)، توسط يك RNase كه بوسيلة هسته كد مي‌شود، مي‌شكند. DNA پليمر از (گاما) حاصله بعنوان يك پرايمر جهت سنتز يك ملكول ۷SDNA استفاده مي‌كند. اين ۷SDNA در توالي TAS يا (Termination associated sequence) در انتها ناحيه كنترل، پايان مي‌يابد. تواليTAS به فاكتور خاصي متصل مي‌شود كه احتمالاً تنظيم كننده اين جايگاه همانندسازي است. اين ناحية تازه سنتز شده زنجيره‌H، جايگزين زنجيره H والدشده و موجب تشكيل لوپ جايگزيني (D– Loop) مي‌شود. سپس ۷SDNA بعنوان پرايمري جهت سنتز يك زنجيره H جديد مورد استفاده قرار مي‌گيرد. سنتز زنجيرهH با جايگزيني آن بجاي زنجيرهHوالدي، تا محل OL (Light strand origin)، كه mtDNA را شامل مي‌شود،

پيش مي‌رود. بمحض اينكه OL با زنجيرهH جايگزين مواجه مي‌شود به صورت يك ساختار ريشه – ساقه (Loop – stem) در آمده (فولدينگ مي‌يابد) و سنتز زنجيره L آغاز شده و در جهت مخالف زنجيرهH الگو پيش مي‌رود. در واقع همانندسازي زنجيرهH درجهت حركت عقربه‌هاي ساعت و همانند سازي زنجيره‌ سبك در جهت عكس حركت عقربه‌هاي ساعت پيش مي‌رود. تفاوت ديگر همانند سازي رشتة سبك با زنجيرهH در اين است كه همانند سازي زنجيرهL نيازي بهRNA پرايمر ندارد. بنابراين همانند سازي mtDNA دوجهتي اما غير همزمان است.

شكل ۲

شكل۲؛ نقشه mtDNA انسان: mtDNA واجد۱۶۵۶۹ جفت نوكلئوتيد است
(nPS 16569) كه شماره‌گذاري تقريبا از محلOH شروع و در جهت عكس حركت عقربه‌هاي ساعت در حول نقشه كروي پيش مي‌رود. عمل هر ژن با توجه با سايه‌هايي كه وجود دارند برحسب نشانهاي داخل دايره، مشخص است. اولين وآخرين نوكلئوتيد ژنهاي ۷ rRNA و mRNA در قسمت خارج آمده است. ژنهايtRNA با حرف آمينو اسيد مربوطه نشان داده شده‌اند.