چکیده

سرطان پروستات دومین سرطان شایع در مردان جهان است. تا کنون روشهای مختلفی شامل جراحی، پرتودرمانی، شیمی درمانی، هورمون درمانی، ایمنی درمانی و درمان هدفمند ( داروهایی که به طور خاص مانع رشد سلول سرطانی میشوند) برای درمان این بیماری استفاده شده است. هدف از این طرح بررسی اثر سمیت سلولی و ضد سرطانی یک مشتق کومارینی به نام -۸ ژرانیل اکسی کومارین بر سلولهای سرطانی پروستات PC3 و سلولهای طبیعی فیبروبلاست انسانی HDF در شرایط in vitro بود. ترکیب کومارینی سنتز شد و اثرات سمیت سلولی برای غلظتهای مختلف آن در بازههای زمانی ۲۴، ۴۸ و ۷۲ ساعت با روش اسپکتروفتومتری توسط ماده alamar blue انجام پذیرفت و غلظتی از ترکیب که باعث مرگ نیمی از سلولها میشود (IC50) محاسبه گردید. ارزیابی تیمار سلولهای PC3 با ماده -۸ژرانیل اکسی کومارین در بازههای زمانی ۲۴ ،۴۸ و ۷۲ ساعت به ترتیب مقادیر ۷۰/۰۱ IC50، ۶۲/۵۰ و ۲۱ μg/ml و همچنین تیمار سلولهای طبیعی HDF توسط این ماده در این بازههای زمانی اثر سمیت را نشان ندادند و بیشترین میزان مرگ و میر سلولی ۷۲ ساعت پس از تیمار در سلول های PC3 در غلظت ۲۱ μg/ml گزارش شد. مقادیر IC50 بر روی سلولهای PC3 در مقایسه با سلولهای HDF، نشان میدهد که مادهی -۸ژرانیل اکسی کومارین میتواند بر سلولهای سرطان پروستات اثرات ضدسرطانی داشته باشد.

واژههای کلیدی: سرطان پروستات، -۸ژرانیل اکسی کومارین، ترکیبات کومارینی، ردههای سلولی PC3 و HDF

-۱ مقدمه

سرطان پروستات یکی از شایع ترین بد خیمیهای شناخته شده در کشورهای توسعه یافته و دومین سرطان رایج در بین مردان سراسر جهان بوده و از مهمترین دلایل مرگ ناشی از سرطان در مردان به شمار میرود ; Baade et al., 2009( .)Chodak, 2006; Devlin and Mudryj, 2009

استفاده از گیاهان به عنوان ابزارهایی برای درمان بیماری های انسانی قدمت بسیاری دارد و سالها به عنوان منبعی از داروها مورد استفاده قرار میگرفتند. در سالهای اخیر، دانشمندان ترکیبات طبیعی بسیاری را به همراه مشتقات آنها یافتهاند که پتانسیل فعالیت علیه سرطان پروستات را داشتهاند. از جمله این ترکیبات لیگنینها، آلکالوئیدها، فلاونوئیدها، تری ترپنها، کوئینونها، ایریدوئیدها، کومارینها و نیز بسیاری از اسیدهای چرب غیراشباع را میتوان نام برد( Fu-Yue and JIANG, . )2011

کومارینها (شناخته شده به عنوان ۱,۲-benzopyrone یا (O-hydroxycinnamic acid-8-lactones از یک گروه بزرگ مشتقات فنولیک تشکیل شدهاند که در گیاهان یافت میشوند. این گروه متشکل از حلقههای benzene و α-pyrone هستند).)Stoyanov and Mezger, 2005 کومارین و مشتقات آن از لحاظ زیستی بسیار فعال میباشند. این ترکیبات به علت اثرات ضدباکتریایی))Laurin et al., 1999، ضد انعقادی و گشادکنندگی عروق))Wu et al ., 2007،

ضد جهشزایی))Du et al ., 2008، مهار لیپوکسیژناز و سیکلواکسیژناز); Yoshiyuki et al., Tavolari et al., 2008 )1985، مهار اکسیژن فعال و ضد توموری)); Thati et al., 2007Sharma et al., 1994 حائز اهمیت زیستی می-باشند. به علت اهمیت زیاد کومارینهایی مانند پرنیل کومارینها۱ و اکسی پنتنیل کومارینها۲ به عنوان مواد ضد التهاب، محققان این ترکیبات طبیعی را جداسازی و مشتقات آنها را سنتز نمودهاند ; Curini et Fylaktakidou et al., 2004 ( .)al., 2006; Iranshahi et al., 2009 یکی از مشتقات پرنیله کومارینها بنام )۷-farnesyloxycoumarin( umbelliprenin در گونه های گیاهی مختلفی مانند کرفس، ferula، Angelica archangelic، Corandrum

۱Prenyl coumarins 2Oxypentenyl coumarins

sativum، Citrus limon یافت می شود. مطالعات نشان دادند که این ترکیب دارای اثر ضد سرطان میباشد .(Iranshahi et al., 2008) در یک مطالعه در سال ۲۰۱۱، Rasul و همکارانش ترکیب کومارینی xanthoxyletin را از گیاه Erythrina variegate استخراج نمودند. این مطالعه نشان داد که این ترکیب دارای فعالیت مهار تکثیر سلول توموری به خصوص سلولهای SGC-7901 (سلولهای سرطان معده) است(.(Rasul et al ., 2011

در این پژوهش اثر ترکیب -۸ژرانیل اکسی کومارین که یک ترکیب سنتزی و از مشتقات کومارینهای دارای پرنیل میباشد مورد بررسی قرار گرفت.

مواد و روش ها:

سنتز ترکیب کومارینی:

مخلوطی از -۸هیدروکسی کومارین)۵mmol(3، فارنسیل بروماید)۶ mmol ( 4 و کربنات پتاسیم بدون آب(۰٫۷۰g; 5 5mmol) در ۳ ml استون خشک به مدت ۱۲ ساعت رفلاکس۶ و سرد شد. این مخلوط با ۱۰ml آب رقیق و سپس با اتر (۲× ۲۰ml) استخراج گردید. این عصاره با (۲× ۱۰ml) 10% NaOH شستشو داده شد و با کربنات سدیم بدون آب خشک گردید. پس از حذف حلال، محصولات توسط تبلور از متانول یا با ستون کروماتوگرافی ( silicagel 60; 230-400; (heptane خالص سازی شدند.