سیستم دارورسانی نوین نانو

مقدمه
سيستم دارورساني نوين نانو: عبارت است از رساندن دارو در يك زمان معين و با دز كنترل شده به اهداف دارويي خاص می باشد. متدي كه به وسيله آن دارو به بدن تحويل مي شود، تاثير معني داري بر روي كارايي درمان دارد. سيستمهاي دارورساني متفاوتي از جمله سيستمهاي دارورساني حساس به محرك و سيستمهاي دارورساني هدفمند شده تحت تحقيق و بررسي مي باشند. هدف رساني، توانايي رساندن قسمت اعظم دارو به محل مورد علاقه و ارگان هدف مي باشد.

آزاد سازي تحت كنترل دارو وتجزيه پذيري متعاقب آن فاكتور مهمي براي يك فرمولاسيون دارويي با آزاد سازي كنترل شده مي باشد. مكانيسمهاي بالقوه آزاد سازي دارو عبارتند از: ۱- پس دهي و آزاد كردن داروي باند شده به سطح ۲- ديفوزيون از خلال ماتريكسهاي حامل ۳- ديفوزيون از ديواره حامل براي ميكروپارتيكل ها و ميكروكپسولها ۴- فرسايش و تخريب ماتريكس حامل ۵- مكانيسم تركيبي از پروسه فرسايش / ديفوزيون

نوع دارو، انتخاب روش تجويز و نوع سيستم دارورساني در موفقيت درمان بسيار تاثير گذار است. سيستمهاي آزاد سازي نوساني يا پاسخگو به محرك، اغلب سيستمهاي دارورساني با امتيازات برتري هستند زيرا دقيقا الگويي را تقليد مي كنند، كه طبق آن بدن هورمونهايي مانند انسولين و … را آزاد مي كند. اين مهم با استفاده از پليمرهاي حامل دارو مانند هيدروژلها تامين مي شود كه به محرك خاصي پاسخگو هستند (مانند محرک دما، pH و الکتریسیته و…).

حاملهاي سيستمهاي دارورساني
حاملهای کلوئیدی: که حاوی (محلولهاي مسيلی، وزيكولی و كريستال مايعی)، علاوه بر پراكندگي هاي نانوپارتيكلی شامل ذرات كوچك با قطر ۴۰۰-۱۰ نانومتر، آينده هاي اميد بخشي در زمينه سيستمهاي دارو رساني به شمار می روند.

میسلها: تجمعهاي خودبخودي از كوپوليمرهاي آمفي فايل در محلولهاي آبي با قطر ذرات معمولا nm 50-5 هستند كه برای اهداف دارورسانی مورد توجه زیاد قرار گرفته اند.
ليپوزومها: شکلی از وزيكولها هستند كه از يك يا تعدادي دو لايه هاي ليپيدي مشابه آنچه در غشائ سلولی ديده مي شود تشكيل شده اند. خصوصيت قطبي هسته ليپوزومي باعث مي شود كه داروهاي قطبي بتوانند به خوبي در آن انكپسوله شوند.
دندریمرها: ماکروملکولهای با طیف اندازه ذره ای باریک، شاخه شاخه و در سایز نانو با یک طراحی متقارن می باشند. از یک هسته مرکزی، واحدهای منشعب شده به صورت شاخه درخت و تعدادی گروههای عاملی تشکیل شده اند.

کریستال های مایع: از حاملهای دارویی جالب به شمار می روند. این مواد از لحاظ نظم ملکولی بین حالت جامد و مایع قرار دارند و در نتیجه خصوصیات مایع و جامد را توامان دارا هستند.
نانوپارتيكلها: (شامل نانوسفرها و نانوكپسولها با اندازه ذره ای nm 200-10) به فرم جامد بوده و آمورف يا كريستالي هستند. اين حاملها قادرند دارو را جذب و انكپسوله نمايند، و بدين وسيله آن را عليه تخريب آنزيماتيك و شيميايي محافظت كنند. نانوكپسولها سيستمهاي وزيكولي هستند كه در آنها دارو در حفره اي قرار مي گيرد كه اطراف آن با يك غشاء پليمري احاطه شده است، در حالي كه نانوسفرها سيستمهاي ماتريكسي هستند كه در آنها دارو به صورت فيزيكي و يكنواخت در حامل پراكنده شده است. نانوپارتيكل ها به عنوان حاملهاي دارويي هم از پليمرهاي زيست تخريب پذير و هم از انواع غير زيست تخريب پذير ساخته مي شوند. نانو ذرات براي هدف رساني به ارگانها و بافتهاي بخصوص، به عنوان حامل DNA در ژن درماني و پروتئین درمانی از مسيرهاي خوراكي بسيار مورد توجه قرار گرفته اند.

هيدروژلها: شبكه هاي پليمري سه بعدي هيدروفيل و آبدوست پلیمری مي باشند كه قادرند بعضا تا چندين برابر حجم و وزن خود آب و مايعات بيولوژيك را جذب كنند.
کونژوگه ها:که شامل كونژوگه كردن پليمرهاي مصنوعي با پليمرهاي بيولوژيك (مانند پروتئينها و پپتيدها) می باشند، يك وسيله كارا و موثر براي بهبود فرايند آزادسازي دارو مي باشد. كونژوگه كردن پليمرهاي زيست سازگار مناسب با پپتيدها و پروتئين هاي بيولوژيك خطر سميت را در آنها كاهش داده، واكنشهاي ايمونوژنيك و آنتي ژنيك را عليه آنها كم می كند، زمان جريان خون را افزايش مي دهد و حلاليت را بهبود مي بخشد. تغيير و اصلاح پليمرهاي مصنوعي با توالي هاي اليگوپپتيدي مناسب، به عبارت ديگر، باعث جلوگيري از توزيع رندوم و تصادفی داروها در سراسر بدن بيمار شده و به هدف درماني به سايت و ارگان مورد نظر كمك مي كند. توانايي توالي هاي پپتيدي كاتيوني به کمپلکس شدن با DNA و متعاقب آن فشردن DNA و نوکلئوتيدها، اميدهاي نويدبخشي را براي توسعه حاملهاي غيرويروسي DNA در حيطه ژن درمانی به همراه دارد.

به دليل اينكه اكثر داروها داراي خواص هيدروفوبيك (ليپوفيل) هستند ، بنابراين در غلظت‌هاي زياد در بافت تمايل به رسوب دادن پيدا مي‌كنند و براي برطرف كردن اين اثر مي‌بايستي كه همراه آنان مواد جانبي زيادي در فرمولاسيون‌ها به كار روند و لذا سميت‌هاي بافتي زيادي در اين موارد حاصل مي شود. براي مقابله با اين مشكل، نانو سامانه هاي نوين دارورساني زيادي كه داراي خواص آبدوستي و يا ليپوفيل باشند طراحي شده است. در برخي از موارد خيلي از داروها سريع تجزيه و به سرعت از اد ر ار دفع مي‌شوند. در اين موارد تغييرات فيزيكوشيميايي مي تواند سبب افزايش فراهمي زيستي داروها ‌شود و در نهايت سبب كاهش نياز به تجويز دارو در اندازه‌هاي كمتري ‌شود. مطالعات نشان داده است كه انكپسول نمودن مواد داروئي تأثير زيادي در مهار ك ليرنس دارو ها از بدن مي‌گذارد.
دارورساني به صورت سيستميك يا موضعي براي دوره هاي طولاني مدت از يك تا چند ماه مي تواند توسط اين سيستمها تحقق يابد. عمده سيستمهاي كاشتني تشكيل شونده در محل از راه تزريقي مي توانند با ايجاد يك غلظت ثابت دارو در پلاسما مشابه انفوزيون وريدي عوارض جانبي آن را كم كرده و مخصوصا براي داروهاي پروتئيني با اندكس درماني باريك بسيار مناسب مي باشند. از ديدگاه پروسه ساخت، توليد اين سيستمها بسيار ساده و آسان می باشد.

اين سيستمها به چهار دسته عمده تقسيم بندي مي شوند: ۱- خميرهاي ترموپلاستيك ۲- سيستمهاي پليمري كراس سنيك شونده در محل ۳- رسوب پليمر در محل ۴- سيستمهاي ژل شونده دمايي
هدف نهايي در توسعه سيستمهاي دارورساني با آزاد سازي كنترل شده توسعه وسايل و ابزارهايي بوده است كه توانايي نگهداري و آزاد سازي مواد شيميايي را در مواقع موردنياز دارا باشند.
الف) سيمون وب و همکارانش از دانشگاه منچستر در سال ۲۰۰۹ از نانوذرات مغناطيسي براي چسباندن وسيکل‌هاي حاوي مواد رنگي به يکديگر استفاده نموده و سپس آنها را درون يک هيدروژل جاي دادند. وب با استفاده از ميدان مغناطيسي وسيکل‌ها را وارد هيدروژل نموده و نشان داد که مي‌توان با استفاده از يک ميدان مغناطيسي متناوب به عنوان فعال‌کننده، مواد رنگي را از درون آنها رها کرد. بنابر گفته وي اين آزمايش نشان مي‌دهد که مي‌توان از اين ژل شبه بافت براي ذخيره سازي داروها و سپس رهايش آنها در محل بيماري، بدون اثرگذاري بر بافت‌هاي اطراف استفاده کرد.

اين گروه پژوهشي قبلاً از وسيکل‌ها براي تقليد چسبيدن سلول‌ها به يکديگر استفاده کرده‌اند. وب مي‌گويد استفاده از ذرات مغناطيسي و بستر هيدروژلي موجب تحکيم آرايه‌هاي به هم چسبيده شده و کنترل آنها را راحت‌تر مي‌سازد. او مي‌افزايد: «خوشبختانه اين ترکيب ماده محکمي ايجاد مي‌کند که مي‌تواند الگودهي شده و در پاسخ به ميدان مغناطيسي، مواد شيميايي زيستي را رها کند».

ديويد اسميت، پژوهشگر دانشگاه يورک در انگليس که روي مواد ژلي نانومقياس کار مي‌کند، مي‌گويد: «بخش زيرکانه اين کار روشي است که اين پژوهشگران براي ارتباط ميان فعال کننده مغناطيسي با وسيکل‌ها استفاده کرده‌اند. آنها براي اين کار از برهمکنش‌هاي غيرکووالانسي بهره برده‌اند که به دقت قابل کنترل هستند. وارد کردن يک سيستم رهايش فعال شونده با استفاده از ميدان مغناطيسي درون يک هيدروژل، موجب توليد ماده‌اي مي‌شود که مي‌توان از آن براي دارورساني استفاده کرد». او مي‌افزايد استفاده از ميدان مغناطيسي متناوب براي استفاده باليني ايده‌ال است، زيرا اثرات منفي روي بافت‌هاي سالم ايجاد نمي‌کند.

وب مي‌گويد آنها مشغول ايجاد الگوهاي کوچک‌تر در بستر هيدروژلي و رهايش مغناطيسي مولکول‌هاي پيام‌رسان سلولي همچون فاکتور رشد هستند تا بتوانند از اين فناوري در کاربردهاي زيست‌پزشکي استفاده کنند.
ب) دکتر پاتریک وینتر و محققان دانشکده پزشکی سنت لوئیس دانشگاه واشنگتن با استفاده از نانو ذرات پوشیده شده از دارو، داروی قوی را بطور مستقیم به تومورهای خرگوش‌ها رساندند و دریافتند دوز دارویی مصرفی ‪۱۰۰‬ برابر کمتر از دوزی است که پیش از آن روند رشد تومور را بطور قابل توجهی کند کرده بود.

دکتر پاتریک وینتر مجری این طرح و استاد پزشکی و مهندسی زیست پزشکی با اشاره به عوارض جانبی ناخواسته بسیاری از داروهای شیمی درمانی گفت، نشان داده‌ایم که فناوری نانوذرات ما می‌تواند با کاهش دوز دارویی باعث کاستن از عوارض جانبی شیمی درمانی شود.
این نانوذرات دانه‌های بسیار کوچکی از یک ترکیب بی‌اثر و چرب هستند که می توان آنها را با انواع مختلفی از مواد فعال پوشاند.

محققان می‌گویند در خرگوش‌هایی که با نانوذرات آغشته به سم قارچی موسوم به فاماگیلین درمان شدند، رشد تومور کاهش چشمگیری یافت.
آزمایش‌های انجام شده بر روی انسان نشان داده است که استفاده از فاماگیلین به همراه دیگر داروهای ضد سرطان می‌تواند درمان موثری برای سرطان باشد.
این نانو ذرات بر روی سطح خود علاوه بر فاماگیلین، مولکولهایی دارند که برای چسبیدن به پروتئین‌های موجود بر روی رگهای خونی درحال رشد طراحی شده اند.
از این رو، این نانوذرات به مکانهایی که رگهای خونی تکثیر می‌یابند متصل می شوند و فاماگیلین خود را به رگهای خونی آزاد می‌کنند.
فاگامیلین تکثیر رگهای خونی را متوقف می‌کند و از این رو مانع از گسترش خون رسانی به تومور می‌شود و رشد آنها را کند می‌کند.
آزمایش بر روی انسان همچنین نشان داده است دوزهای بالای فاماگیلین برای استفاده در روش‌های استاندارد عوارض جانبی سمی برای اعصاب دارد.اما از آنجا که نانوذرات فاماگیلین در جایی که تومورها رگهای خونی جدید ایجاد می کنند متمرکز می‌شوند، دوزهای بسیار کم آن نیز موثر است.
موشهایی که با نانو ذرات فاماگیلین را درمان شدند هیچگونه عوارض جانبی نامطلوبی از خود نشان ندادند.
ج ) محققين موسسه فناوري ماساچوست و دانشگاه استنفورد اخيرا از ساخت نانولوله‌هاي كربني بعنوان سيستم حامل دارورسان خبر مي‌دهند كه قادر است محدوديتهاي توسعه داروهاي ضدسرطان مبتني بر پلاتين را از بين ببرد.

اين داروها شامل سيس‌پلاتين، كاربوپلاتين و اوگزالي‌پلاتين مي‌باشند كه در درمان سرطان كاربرد وسيعي دارند. داروهاي مذكور در بدن بتدريج فعاليت خود را از دست مي‌دهند و قبل از رسيدن به تومور از بين مي‌روند.
محققين جهت رفع مشكل اين داروها طي يك مطالعه با هم مشاركت كرده‌اند. راه حل آنها جهت اين منظور ساخت سيستم انتقال مبتني بر نانولوله‌هاي كربني مي‌باشد تا در نهايت بتوانند تركيبات پلاتيني را از موانع بيوشيميايي بدن عبور داده و به تومورها برسانند.
با رسيدن دارو به درون تومور، دارو از فرم غيرفعال به فرم فعال تبديل مي‌شود. در اين روش تركيبات پلاتيني به نانولوله‌هاي كربني تك‌ديواره متصل شدند. اين نانولوله‌ها ناقلهاي موثري براي تركيبات پلاتيني بوده و در محل مناسب داروي فعال را آزاد مي‌سازند.
در يكي از آزمايشات انجام شده در محيط كشت سلولي، نانولوله‌هاي كربني توانستند غلظتي ۸-۶ برابر از دارو در درون سلول نسبت به تجويز معمولي آن ايجاد كنند. اين نانولوله‌‌ها قابليت اين را دارند كه ساير داروها را نيز به درون سلول هدايت كنند. اين نكته با انتقال همزمان داروي پلاتيني و رنگ فلورسانت به درون سلول سرطاني نشان داده شده است.

و) محققين دانشگاه يوتا يك روش جديد دارورساني از مافوق صوت براي تصويربرداري از تومورها استفاده مي‌كند در حالي كه داروها را نيز از نانوحبابها به درون تومورها رها مي‌سازد.
داروهاي ضدسرطان را به كمك مجموعه‌اي از نانوذرات مي‌توان به سمت تومورها هدايت كرد و سپس آنها را به وسيله مافوق صوت آزاد ساخت. اما اين روش داراي مشكلاتي نيز مي‌باشد. از جمله اينكه نيازمند روشي جهت تصويربرداري از تومور قبل از شروع درمان مي‌باشد.
محققين روشي را ابداع كرده‌اند كه مي‌تواند اين مشكل را برطرف سازد. نانوحبابهايي كه با داروي ضدسرطان دوكسوروبيسين پر شده بودند به موش تزريق شدند.

حبابها در تومور تجمع يافتند و با اتصال به يكديگر حبابهاي بزرگتر يا ميكروحباب تشكيل دادند. در اثر مواجهه با مافوق‌صوت حبابها با بازتابهاي صوتي كه ايجاد كردند امكان تصويربرداري را فراهم ساختند. انرژي صوتي آزاد شده از مافوق صوت باعث تركيدن حبابها و آزاد شدن دارو گرديد.
ل )تجال‌ دسال از دانشگاه کاليفرنيا در سانفرانسيسکو و يکي از اين محققان مي‌گويد: نانولوله‌هاي دي‌اکسيد تيتانيوم براي تزريق داروهاي به‌صورت موضعي و طي چندين هفته به منظور مشارکت در ساخت و اصلاح استخوان‌ها و مفاصل دچار نقص استفاده نمود. پژوهشگران دانشگاه‌ کاليفرنيا در سانفرانسيسکو و دانشگاه ايالت پنسيلوانيا نشان داده‌اند که اين نانولوله‌ها مي‌توانند آلبومين که يک مولکول پروتئيني بزرگ است را همانند داروهاي با مولکول کوچک مانند سيروليموس و پاکليتاکسل آزاد نمايند.
اين پژوهش جديد که با نظارت ليلي ‌پنگ انجام شده است نشان مي‌دهد که نانولوله‌هاي۲ TiO مي‌توانند تزريق بلندمدت مولکول‌هاي کوچک و داروهاي پروتئيني را کنترل نمايند. اين موضوع با روش‌هاي قبلي که در آن از پوشش پليمري بر روي استنت فلزي يا ايمپلنت سراميکي براي کنترل رهاسازي دارو استفاده مي‌شود، قابل مقايسه است.

روش ما، يک نانوساختار معدني (نانولوله‌هايTIO2) را بدون استفاده از پليمرها بر روي سطح ايمپلنت قرار داده و رهاشدن دارو را کنترل مي‌نمايد
پليمرها اغلب و خصوصاً در کاربردهاي استنت، در اثر تخريب در بدن منجر به واکنش‌هاي فاسدکننده مي‌شوند.

اين پژوهشگران مي‌گويند که مي‌توانند نانولوله‌ها را مستقيماً بر روي سطح ايمپلنت رشد داده، به طوري که آنرا به هر شکلي در بياورند. به علاوه بسياري از نانولوله‌ها مي‌توانند بر روي سطوح بزرگ متصل شوند و همه آنها نيز مي‌توانند در يک زمان با مولکول‌هاي دارويي پر شوند.
نانولوله‌ها، مولکول‌هاي کوچک دارو را طي چند هفته و مولکول‌هاي بزرگ‌تر را طي يک ماه آزاد و رها مي‌نمايند. داروي آزاد شده از نظر زيستي فعال بوده و سرعت آزاد شدن آن به قطر لوله بستگي دارد.

به گفته اين پژوهشگران، از نانولوله‌هاي تيتانيا مي‌توان در استنت‌هاي آزادکننده دارو و نيز تزريق موضعي آنتي‌بيوتيک‌ها، داروها يا عوامل رشد از طريق ايمپلنت‌هاي ترميم‌کننده يا دندانپزشکي استفاده نمود. آنها اکنون تصميم به انجام مطالعات در داخل بدن موجود زنده و بخصوص در کاربرد استنت ماهيچه‌اي دارند.

د)رهايش آنتي‌بيوتيک‌ها با استفاده از نانوذرات آئروسلي :
وسيله‌اي براي بهبود رسانش دارو و افزايش پذيرش دارو توسط بيماران بوده و در نتيجه شدت بيماري‌ها را کاهش داده، از فراگير شدن آنها جلوگيري کرده و حتي مقاومت آنتي‌بيوتيکي را نيز کم کند.
نشان داده شده است که رهايش آنتي‌بيوتيک‌ها با استفاده از نانوذرات يکي از نويدبخش‌ترين مکانيسم‌هاي رهايش دارويي است. اين امر به خصوص در مورد رهايش کنترل شده و تدريجي داروها در جهت کاهش دُز مصرفي مورد نياز براي به دست آوردن نتايج باليني مورد انتظار صادق است. تاکنون تأثير اين مکانيسم رهايشي به صورت مستقيم در مدل‌هاي عفوني يا در بيماران تأييد نشده است، اما بر اساس داده‌هاي جديدي که محققان به دست آورده‌اند، اين مکانيسم کاملاً نويدبخش به نظر مي‌رسد.

دکتر کارولين کانُن از دانشکده پزشکي دانشگاه واشينگتن و همکارانش از مرکز تحقيقات دارويي نقره در دانشگاه Akron در اُهايو تأثير آنتي‌بيوتيک‌هاي مبتني بر نقره کپسوله شده در نانوذرات را در درمان عفونت‌هاي ريوي ناشي از ذات‌الریه در موش مورد بررسي قرار دادند. انجام فرايند درماني با استفاده از اين نانوذرات حاوي آنتي‌بيوتيک تا حد زيادي عفونت‌هاي تنفسي ناشي از Pseudomona aeroginosa را در موش از بين برد. Pseudomona aeroginosa نوعي باکتري بسيار شايع است که موجب ايجاد عفونت در مجاري تنفسي انسان مي‌شود. اين نوع از عفونت ريوي در مورد بيماراني که سيستم ايمني آنها دچار اختلال شده است و همچنين بيماران مبتلا به Cystic Fibrosis، بسيار شايع است.
ميزان بقاي موش‌هاي مبتلا به عفونت که نانوذرات حاوي کمپلکس‌هاي کاربن نقره يا SCC (گروه جديدي از مواد ضدميکروبي با محدوده فعاليت وسيع) را تنفس کردند، نسبت به موش‌هاي گروه کنترل که نانوذرات بدون اين آنتي‌بيوتيک را به درون ريه‌هاي خود وارد نمودند، بسيار بالاتر بود. محتواي باکتري ريه‌ي موش‌هاي درمان شده و همچنين ميزان انتشار اين باکتري توسط آنها نيز نسبت به موش‌هاي گروه کنترل کاهش يافت. به علاوه تناوب زماني استفاده از اين نانوذرات يک بار در هر ۲۴ ساعت است که باعث مي‌شود بيماران انساني به راحتي اين نوع از درمان را بپذيرند؛

قابل ذکر است که تناوب زماني استفاده از آنتي‌بيوتيک تنفسي P. aeruginosa دوبار در روز است.
دکتر کانُن مي‌گويد: «از ديدن اينکه صد در صد موش‌هاي درمان شده با نانوذرات حاوي SCC22 زنده ماندند، بسيار هيجانزده شديم، در حالي که براي رسيدن به همين نتيجه با SCC22 کپسوله نشده، بايد با دُز بالاتر و دوبار در روز موش‌ها را درمان مي‌کرديم. در عرض ۷۲ ساعت تمام موش‌هاي گروه کنترل مردند، در حالي که تمام موش‌هايي که تنها دو بار نانوذرات حاوي SCC22 را با فاصله زماني ۲۴ ساعت دريافت کرده بودند، زنده ماندند».

ذ)گروه محققان انستيتو تکنولوژي ماساچوست در سال ۲۰۰۷ که با استفاده از روش جديد، که
داروها فقط در نقطه اي از بدن فعال مي شوند که به نوعي بيماري مثل سرطان، مبتلا شده است؛ با اين روش همچنين مي توان مقدار دارويي را که جذب بدن مي شود، تحت کنترل داشت.
روش جديد بر اين اساس پايه گذاري شده که هر ذره مختلف طلا (در ابعاد نانو)، در سطح متفاوتي از نور مادون قرمز ذوب مي شود و به همين دليل داروهاي متفاوت را مي توان با ذرات متفاوت طلا در بدن آزاد کرد.