علت‌هاي گوناگون هايپوگليسما در ارتباط با كمبود داخلي در ديابت
مقدمه
هايپوگليسمياي آتروژن يك عامل محدود شده در حوزه گليسميك ديابت‌ها است. آن سبب مطابق با نشانه بيماري عود كننده (تكراري) است و گاهي حداقل موقتي است. حادثه مهم در غيرقابل (ناتوان) در اكثر افراد ديابت نوع I و همچنين در اكثر افراد با ديابت پيشرفته نوع II است. گاهي اوقات كشنده (مخرب) است. به علاوه هايپوگليسمياي يا تروژن (iatrogen) از نگهداري يوگلسيميا (euglycemia) در طول زندگي يك شخص ديابتي جلوگيري مي‌كند. بنابراين درك كامل كامل پابرجا از كنترل گليسميك بهره‌مند مي‌شوند.

در اين مقاله، مساله كلينيكي هايپوگليسميك در ديابت را از درك كامل پاتوبيولوژي بحث مي‌شود. اولاً: سندرم‌هاي تنظيم متقابل كمبود گلوكز و هايپوگليسمياي بدون نشانه‌هاي بيماري هشدار دهنده (شناختاه شده ـ مشهور ـ به ناآگاهي هايپوگليسما) توضيح داده مي‌شود بوسيبله مفهوم همسان هايپوگليسمياي در ارتباط ـ پيوسته ـ با كمبود داخلي دنبال مي‌شود. سپس حالتي وجود دارد كه اشكال جمعي پديده‌ هايپوگليسمياي در ارتباط با نقش داخلي را معرفي مي‌كند. اين اشكال تمرين مربوط بودن، خواب ـ مربوط بودن هايپوگليسمياي در ارتباط

با نقص داخلي است. سرانجام استنباط‌هاي نگهدارنده كلينيكي اين شرايط بحث مي‌شود. اگرچه روش‌هاي درمان‌شناسي رايج به اداره ديابت‌ها به آرامي در حال بهبود هستند، هنوز دور از ايده‌آل هستند. با اين وجود حالا هر دو، بهبود كنترل گليسمي و كاهش تكرار نشانه‌هاي بيماري يا تروژنيك هايپوگليسميا در بسياري از افراد داراي ديابت امكان‌پذير است. اينها اهداف ارزشمندي هستند، اگرچه نگهداري (حفظ) هميشگي ايوگليسميا هدف نهايي است. چنين نگهداري احتمالاً خطر پيچيدگي (گرفتاري) ميكروعروقي (آوندي) را برطرف خاوده كر

د كه مخصوص ديابت‌هاي رتينوپزي، نفروپزي و نورروپزي هستند و نيز ممكن است خطر گرفتاري ميكروعروقي را به سطح افراد عادي (بدون ديابت) كاهش دهند.
تنظيم متقابل كمبود گلوكز و بي‌اطلاعي هايپوگليسميا
كاهش در انسولين، افزايش در گليكوژن و در فقدان آخري، افزايش در اپي‌نفرين كه بالا مي‌ايستند، قرار مي‌گيرد. در سلسله مراتب عوامل تنظي من گلوكوززايد (فراوان) كه به طور نرمال جلوگيري مي‌كند، يا به سرعت هايپوگليسميا را تصحيح مي‌كند. گلوكزيك سوخت متابوليك الزامي براي مغز تحت شرايط فيزيولوژيك است. خاون به مغز، انتقال گلوكوز كه تسهيل مي‌شود بوسيله GLTU1 در طول ديواره مويين فكر كرده مي‌شود كه به طور عمده در آستروسيت و پودوسيت اتفاق مي‌افتد كه مويين‌ها را احاطه مي‌كند. در طول استروسيت گلوكز مي‌تواند به عنوان گليكوژن ذخيره شود يا آن مي‌تواند به لاكتيك (ترشح‌ شير) گليكوليز شود كه سپس به نرون‌ها صادر مي‌شود، جايي كه آن به عنوان يك سوخت اكسيدي اعمال مي‌كند.

چون مغز نمي‌تواند گلوكز سنتز كند يا بيش از چند دقيقه كمي گليكوژن را ذخيره كند، آن به طور انتقادي وابستگي به تهيه متوالي گلوكز از گردش خون دارد. اگر غلظت پلاسماي گلوكز شرياني زير ميزان جذب فيزيولوژيك قرار بگيرد، خون به مغز، انتقال گلوكز براي متابوليسم گلوكز مغز و سرانجام بقاء (با زماني) ناكافي مي‌شود. كاهش غلظت گلوكز شرياني در نواحي گسترده (وسيع) مغز احساس مي‌شود. همچنين در سياهرگ كبدي و اعضاي كاروتيد احساس مي‌شود. مكانيسم به طور گسترده شناخته شده، احساس گلوكز، احساس ميانجيگري (واسطه) گلوكوليناز در سلول‌هاي بتا و لوزالمعده است.

مكانيسم مشابه ممكن است در نرون‌هاي مغز موثر باشد. از زماني كه غلظت گلوكز پلاسماي شرياني در طول ميزان فيزيولوژيك كاهش مي‌يابد. ترشح انسولين كاهش مي‌يابد. اين كمك مي‌كند از توليد افزايش هپاتيك و گلوكز، وقتي گلوكز در پلاسماي شرياني درست زير ميزان فيزيولوژيك قرار مي‌گيرد، ترشح گليكوژن و اپي‌نفرين افزايش مي‌يابد. گليكوژن گليكوزنوليتر هپاتيك را تحريك مي‌كند. همچنين گليكوژن‌سازي را همراهي مي‌كند. وقتي پيشروها فروان هستند. اپي‌نفرين هپاتيك را تحريك مي‌كند و توليد گلوكز را.

همچنين تصفيه گلوكز بوسيله بافت‌هايي مثل ماهيچه و پيشروهاي گليكوژن مجهز مثل لاكتيك، آمينواسيدها و گليسرول را كاهش مي‌دهند. هر سه اين دفاع فيزيولوژيك عليه توسعه هاپيوگليسيما، كاهش انسولين و افزايش گليكوژن و اپي‌نفرين سازش مي‌شوند. در اكثر افراد ديابت نوع اول و در بسياري با ديابت‌هاي پيشرفته نوع II (جدول ۱) تا ميزاني كه ترشح انيدروژن انسولين ناقص است، سطح انسولين درمان‌شناسي پايين نمي‌افتد و سطح گليكوژن بالا نمي‌رود. وقتي سطح گلوكز پايين مي‌رود، در مجموع واكنش اپي‌نفرين به سطح داده شده هايپوگليسميا اغلب رقيق مي‌شود. با آستانه گليسميك براي آن واكنش كه به غلظت گلوكز پلاسماي پايينتر تغيير مي‌كند (انتقال مي‌يابد).

تركيب يك واكنش گليكوژن غايب و يك واكنش اپي‌نفرين رقيق شده سبب سندرم باليني تنظيم متقابل كمبود گلوكز مي‌شود. يك واكنش آدرنالين رقيق شده (عصب سازشي همچنين آدرنو مغزي) سبب سندرم باليني بي‌اطلاعي هايپوگليسميا مي‌شود. هايپوگليسمياي بي‌اطلاعي در نتيجه فقدان نوروژن (لرزش) علامت‌هاي هشداردهنگي (به عنوان مثال تپش قلب، لرز، اضطراب و ديافروگرسنگي) كه قبلاً به بيمار اجازه مي‌دهد تا درك كند و تصحيح بكند هايپوگليسمياي در ارتباط با كمبود داخلي در ديابت نوع اول و ديابت پيشرفته نوع دوم پيشنهاد

مي‌كند كه ياتروژنتيك اخير هايپوگليسميا سبب هر دو سندرم مي‌شود. آن سبب تنظيم متقابل گلوكز ناقص بوسيله كاهش واكنش‌هاي آدرنومدولاري (آدرنومغزي) اپي‌نفرين مي‌شود. به سطح داده شده هايپوگليسمياي بعدي در محيط موقعيت واكنش گليوكوژن غايب سبب بي‌اطلاعي هايپوگليسميا بوسيله كاهش واكشن سازش آدرنالين و واكنش‌هاي نتيجه داده شده شامل بودن علامت‌هاي نوروژنيك به سطح داده شده هايپوگليسمياي بعدي مي‌شود.

بنابراين يك چرخه معيوب هايپوگليسمياي مكرر (جاري) وجود دارد. اثر باليني‌ هايپوگليسمياي در ارتباط با كمبود آناتومي در ديابت نوع اول خوب پابرجاست. هايپوگليسمياي اخير حتي اساميتوماتيك نوكترنال واكنش اپي نفرين را كاهش مي‌دهد و واكنش‌هاي مطابق با بيماري به هايپوگليسمياي بعدي را كاهش مي‌دهد. هايپوگليسمياي اخير همچنين كاركرد ريشه‌اي اسهال خوني را در طول هايپوگليسمياي بعدي كاهش مي‌دهد و آشكار ساختن هايپوگليسميا را در در مراحل باليني مشكل مي‌كند. آن دفاع گليسميك عليه انسولين پايين را آسيب مي‌زند.

سرانجام يافتن اينكه در اكثر بيماران تحت تاثير قرار گرفته، وسواسي خيلي كم حدود دو تا سه هفته خودداري از هايپوگليسمياي يا تروژنتيك، هايپوگليسمياي بي‌اطلاعي را معكوس مي‌كند و تنظيم متقابل جز‌ء گلوكز (جزء تركيبي) اپي‌نفرين را بهبود مي‌بخشد. حمايت جالب توجه براي ارتباط باليني ايجاد شده هايپوگليسمياي در ارتباط با كمبود داخلي در ديابت نوع اول را فراهم مي‌آورد. اثر باليني هايپوگليسمياي در ارتباط با كمبود داخلي در ديابت نوع دوم كم پابرجاست. اگرچه واكنش گليكوژن به هايپوگليسميا واقعاً در بيماراني كه نزديك به كمبود انسولين در انتهايي پيناب هستند، پنهان است. به علاوه آستانه براي واكنش‌هاي اپي‌نفرين و علامت‌هاي نوروژنتيك به هايپوگليسميا به غلظت گلوكز پلاسماي پايين‌تر منتقل مي‌شود. سپس از هايپوگليسمياي اخير. اين شرت‌ها كمبود انسولين انيدوژن در نتيجه بي‌نظمي سطح انسولين و فقدان گليكوژن و واكشن‌هاي كاهش يافته اپي‌نفرين و علائم نوروژنيك به سطوح داده شده هايپوگليسميا، اجزاي كليدي (مهم) هايپوگليسمياي در ارتباط با كبمود داخلي در ديابت نوع اول است.

بنابراين بيماران داراي ديابت پيشرفته نوع دوم (براي مثال كمبود انسولين) در خطر هايپوگليسمياي در ارتباط با نقض داخلي هستند. روي هم رفته تكرار اپيزود بيماري هايپوگليسمياي در ديابت نوع دوم از دريابت نوع اول پايين‌تر است. اگرچه هايپوگليسميا به طور فزاينده محدودتر مي‌شود. با توجه به كنترل گليسميك در طول زمان در ديابت نوع دوم و برخورد چند هايپوگليسمياي جدا شده گزارش مي‌شود كه در بيماران ديابت نوع دوم و آنهايي كه نوع اول را دارند، مشابه باشد. اگر چنين بيماراني براي استمرار درمان انسولين حاضر باشند (تحت درمان قرار گيرند).

اطلاعات بر اساس جمعيت خاطر نشان مي‌كند كه برخورد هايپوگليسمياي جدا شده در ديابت نوع دوم كه با انسولين درمان مي‌شوند، تقريباً ۴۰ درصد يا حتي ۱۰ درصد برخوردها در ديابت نوع اول است. توجه همزمان به اين اطلاعات خاطر نشان مي‌كند كه برخورد يا ترژن‌ هايپوگليسميا آن را در ديابت نوع اول در بيماران نزديك به كمبود انسولين در انتهاي بيناب ديابت نوع دوم نزديك مي‌كند. اين شايد در نتيجه اجزاي پاتوبيولوژي بحث شده در بالا باشد (جدول ۱).

هايپوگليسمياي در ارتباط با نقص داخلي يك بي‌نظمي كاركردي جدا از ديابت كلاسيك نوروپاتي داخلي است. آن يك پديده ديناميكي است كه مي‌تواند وادار شود (بوسيله هايپوگليسمياي پيشين) و برعكس شود (از طريق اجتناب از هايپوگليسميا) و به طور باليني بوسيله هايپوگليسمياي يا تروژن تكراري آشكار شود. در مقايسه نوروپاتي كمبود ديابت يك بي‌نظمي ساختاري است كه به طور باليني بوسيله روده‌ي معده‌اي يا تناسلي يا بوسيله كشش ارتواستاتيك ثابت مي‌شود. با اين وجود بديهي است كه اجزاي كليدي هايپوگليسمياي در ارتباط با كمبود داخلي در بيماران نوروپاتي داخلي ديابت برجسته‌تر است از در آنهايي كه بدون نوروپاتي كمبود ديابت است.

جدول ۱، نوروايندوكراين و واكنش‌هاي مطابق با نشانه بيماري به هايپوگليسميا در اشخاص بدون ديابت، بيماران داراي ديابت نوع اول و افراد با ديابت نوع دوم.
عليرغم برخورد باليني هايپوگليسمياي در ارتباط با نقص داخلي واسطه‌هاي آن و مكانيسم‌ها به طور عمده ناشناخته است. ديويس و كالگ پيشنهاد كردند كه واكنش كورتيزول به هايپوگليسمياي سابق (پيشين)، هايپوگليسمياي در ارتباط با نقص داخلي را از طريق كورتيزول روي مغز واسطه مي‌كند. پيشنهاد آنها بر اساس دو يافته است: القا كورتيزول داده شده در يك روز واكنش‌هاي آدرنومغزي اپي‌نفرين و فعاليت‌هاي عصب در ماهيچه را به هايپوگليسمياي روز دوم كاهش مي‌دهد (هيچ اثر واكنش مطابق با نشانه‌هاي بيماري گزارش نشد). به

راستي كورتيكوتروپين علامت شده a1-2+ وادار كننده بالاي كورتيزول يافته شده براي كاهش آدرنومغزي و علائم نوروژنيك در واكنش به هايپوگليسمياي روز بعد است. اگر چه ترفيع يافته كم علامتگذاري شده كورتيزول سابق به سطوح قابل قياس‌تر به آنهايي كه در طول هايپوگليسميا اتفاق مي‌افتد، براي كاهش آدرنو مغزي اپي‌نفرين يا علائم نوروژنيك در واكنش به هايپوگليسمياي بعدي يافت نشده. به اين دليل در بين ديگران كورتيزول ظاهر نمي‌شود كه واسطه عمده هايپوگليسمياي در ارتباط با نقص داخلي باشد. بر اساس اعضاي بديهي در قراضه نشان مي‌دهد كه هايپوگليسميا براي يك دوره روز تا هفته نتيجه در جذب افزايش يافته گلوكز در مغز و در خون مغز سد GLUT1 پيك RNA و پروتئين است.

فرضيه انتقال گلوكز مغز پيشنهاد مي‌كند كه انتقال گلوكز مغز ـ خون در يك سطح داده شده هايپوگليسميا، مكانيسم هايپوگليسمياي در ارتباط با نقص است. بويل و كالگ گزارش كردند كه جذب گلوكز در مغز (محاسبه شده از تفاوت‌هاي سرخرگ وريدي در طول مغز و جريان خون مغزي است) در طول هايپوگليسميا حفظ مي‌شود. پس از تقريباً ۲۴ ساعت بين وعده‌ هايپوگليسميا افزايش نمي‌يابد. به علاوه دي‌رايس‌ات آل يافت كه در موش‌هاي صحرايي در غلظت‌هاي يكسان گلوكز خون، غلظت‌هاي گلوكز در سوراخ مياني هيپوتالاموس كمي پايين‌تر است نه بالاتر در طول يوگلسيميا و هايپوگليسميا پس از سه روز هايپوگليسميا.

يافته‌هاي بالا با افزايش انتقال گلوكز خون به مغز بوسيله هايپوگليسميا پيشين سازگار نيستند. بنابراين ممكن است مورد تغيير قرار گرفته مابين خون ـ‌ مغز سد باشد. تفاوت در گردآوري فلور دي اكسيد گلوكز در ناحيه سابتالاميك مغز در بيماران ديابت با بي‌اطلاعي هايپوگليسميا و كساني بدون آن گزارش شده است. مكانيسم فقدان واكنش گليكوژن به هايپوگليسميا در نوع ۱ و ديابت پيشرفته نوع دوم شناخته شده نيست، اما آن تقريباً متصل به كمبود انسولين است. بديهي است كه افزايش در انسولين جزيره‌اي در rodents و در انسان به طور نرمال يك علامت به افزايش ترشح گليكوژن در طول هايپوگليسميا است. اگر چنين است فقدان آن علامت در ديابت‌هاي كمبود انسولين ممكن است فقدان واكنش گليكوژون توضيح داده شود.