قدیمی ترین واکسن

BCG قديمي ترين واكسني است كه هنوز از آن استفاده مي شود و تا به حال به حداقل ۴ بيليون فرد داده شده است و استفاده از آن به صورت رويتن از سال ۱۹۶۰ آغاز شده است در همة كشورها به جز Netherland و united state . هنوز به رقم استفاده گسترده ازBCG ، سل به عنوان عامل مرگ زيادي در جهان باقي مانده است و بيان ميشود كه حدود% ۳/۱ مردم جهان در حال حاضر به مايكوباكتريوم توبركلوزيس مبتلا هستند و سالانه ۲ تا ۳ ميليون مرگ ناشي از اين

ارگانيسم وجود دارند . گرچه بسياري از كشورهاي پيشرفته راههايي را براي كنترل آن پيدا كرده اند اما بروز اين بيماري در بسياري از مناطق فقير جهان هنوز رو به افزايش است . اثر اين واكسن در افراد مختلف بسيار متفاوت است . بعضي اوقات حفاظتي بسيار قوي انجام مي دهد و گاهي در بعضي افراد هيچ اثري ندارد . بسياري از مشكلات در ارزيابي واكس BCG مربوط مي شود به توبركلوزيس و ديگري مشكل كمبود آزمايشگاههاي قابل اعتماد و ماركرهاي سرولوژيك براي

ايمني نسبت به مايكوباكتريوم و همچنين عدم امكان استفاده از مدلهاي حيواني است . و عدم رعايت نكايت لازم در تزريق واكسن جهت ايجاد ايمني كافي .
دو عامل هم اكنون باعث شده كه واكسن BCG دوباره در كشورهاي پيشرفته بيدرنگ موردتوجه قرار بگيرد ۱) تداخل بين توبركلوزيس و عفونت با HIV2) گسترش سل به دليل مقاومت بعضي شاخه هاي آن به دوراروي ازونيازيد وريفامپين بنابراين مطرح شده كه انجام واكسيناسيون BCG در اين كشورها بايد به صورت روتين و بوقت در افراد پر خطر انجام شود .

در سال ۱۹۸۲ Robert koch باسيل كه را كه عامل تربركلوزيس انساني بود كشف كرد كه به عنوان مايكوباكتريوم توبركلوزيس شناخته شد . همة اعضاي اين گروه اسيد فاست هستند . هر شاخه از مايكو باكتريوم خصوصيات واحد را از نظر مايكوليك اسيد دارد .

بسياري از شاخه هاي مايكوباكتريوم خصوصيات رشد شبيه به هم و واكنشهاي بيوشيميائي مشترك با هم دارند و جزء يك كمپكس طبقه بندي مي شوند . ۳ گروه مايكوباكتريوم توبركلوزيس ، مايكوباكتريوم آفريكانوم ، مايكوباكتريوم اولسرانس ۳ عامل اولية پاتوژن انساني هستند . مايكوباكتريوم بويس چهارمين عضو اين كمپكس باعث توبركلوزيس در حيوانات مي شود ولي مي تواند عامل عفونت انساني هم شود . در آنهايي كه در تماس نزديك يا حيوانات آلوده هستند يا

شير حيوانات الوده به اين ارگانيسم را مي خورند ولي هيچگاه اين موضوع به صورت قطعي بيان نشد كه چرا Calmette و Guerin شاخة مايكوباكتريوم بويس را براي ساختن واكسن توبركلوزيس استفاده كردند مدت كوتاهي بعد از كشف كخ مايكوباكتريومهاي non-tuberculaus هم كشف شدند و تا سال ۱۹۴۰ هنوز به عنوان عامل پاتوژنز انساني شناخته نشده بودند .

ميزان مرگ و مير ناشي از سل در اروپا ۷۰۰ در ۰۰۰/۶۰۰ و در آمريكا ۴۰۰ در ۰۰۰/۱۰۰ بود كه اين ميزان تا سال ۱۹۰۰ به دليل پيشرفت شرايط اقتصادي و اجتماعي از استفاده از واكس BCG به ۲۰۰ در ۰۰۰/۱۰۰ و تا سل ۱۹۵۰ به ۲۶ در۰۰۰/۱۰۰ در اروپا رسيد . كشف اين موضوع كه تو بر كلوزيس يك بيماري عفوني است باعث چند پيشرفت شد :

۱) باعث پاستوريزه كردن شيرگاو شد تا عامل بيماري انساني يعني مايكوباكتريوم bovis حذف شود .
۲) سومين پيشرفت ساخت واكسن BCG بود .
۳) آخرين آن كشف داروهاي ضندتوبركلوزيس كه مي توانست بيماري درمان و از پيشرفت عفونت جلوگيري كند . اينها باعث توانايي كنترل توبركلوزيس در آمريكا شد .

بيماري سل چند مرحله دارد : ۱) Tuberculous infection كه در آن است پوستي مشبت است ولي علائم راديوگرافي سنيه نرمال است و هيچ نشانه اي از بيماري نيست . ۲) Tuberculous Disease وقتي است كه علائم كلينيكي ريوي و خارج يكي ظاهر مي شود ۳ ۳) Tuberclosis به خود بيماري بر مي گردد ممكن است از زمان عفونت تا شروع بيماري هفته ها يا ماهها بگذرد و اين فاصله يكي از فاكتورهايي است كه واكسن BCG را در استفاده سخت كرده است . (۱)

در مقاله از claiciuI، Barbulescu R، Popescu E، poential ، Iliesurf در سال ۱۹۷۵: در اين مقاله مطالعه روي ۱۶۷ مورد افرادي كه بعد از تجويز BCG دچار Adenitis شدند انجام شد. ابتدا ۱۱۸۷ نوزاد تازه متولد شده توسط دو گروه واكسن از دو لابراتوار مختلف واكسينه شدند. تظاهرات Adenitis پيشرفته فقط بعد از تجويز واكسن با ويرولانس بالا و غلظت قابل توجه جرم زندة واكسن B فقط يك Adenitis التهابي ايجاد شد. در گروهي كه واكسن A درافت كرده بودند در تزريق اينترادرمال وقوع Fistulizatio در كودكاني كه دوزهاي mg1/0 و mg05/0 واكسن دريافت كرده بودند به ترتيب ۷۹/۷% و ۶۸/۶% بود. در بيشتر موارد پيشرفت ADENITIS در ۶ ماه اول دريافت واكسن بود (۷۷/۸۶%)

ولي در بعضي موارد بعد از ۲-۱ سال بود. در (%۳/۷۸) موارد آدنيت طولاني بود و فقط در ۷/۲۱% موارد به سرعت پيشرفت كرد. آدنيت وضعيت عمومي كودكان را درگير نكرد ولي توجه خانواده‌هايشان را به آن جلب كرد. طول مدت تكامل آدنيت از ماهها تا ۲-۱ سال يا حتي بيشتر بود و درمان با INH توبر كلواستاتيك ها اثر خيلي مهمي در تغيير تكامشتان نداشت. وقتي تمايل براي تشكيل آسبه بود مخصوصاً در Adenitisهاي بزرگ و غول پيكر كاهش سير تكامل آنها بوسيلة puncture عملي بود، مخصوصاً با كورتاژ لنف نودها. در اينجا پيشنهاد مي شود قبل از استفاده از واكسن بايد تست انجام داد مخصوصاً در كودكان جوان تا يك انتخاب درست از دوز مؤثر با بيشترين اثر و كمترين عوارض انتخاب شود.(۲)

 

كشورهاي در حال توسعه و واكسيناسيون سل
درصد عفونت و بيماري در آسيا و آفريقا بالاترين ميزان است . مطالعات حال حاضر نشان مي دهند كه ۸ ميليون مورد توبركلوزيس و ۳ ميليون مرگ ناشي از اين بيماري ساليانه در اين مناطق رخ مي دهد . اين بيماري در ميان كودكان جوان و بزرگسالان جوان در كشورهاي در حال توسعه بالاترين ميزان است . مطالعات نشان مي دهد سالانه حدود بيش از۰۰۰/۳۰۰ مورد از بيماران همراه با عفونت HIV مي باشد . با وجود برنامة واكسيناسيون گشترده BCG در كشورهاي در حال توسعه ۳/۱ – ۲/۱ همة افراد با مايكوباكتريوم توبركلوزيس عفوني هستند . ميانگين ساليانة بروز عفونت جديد %۵-۱ است و ميزان عفونت در ميان بزرگسالان جوان بالاترين ميزن است . ريسك جديد در اين كشورهاي باشيوع بالا ، زياد است . (۱)

كشورهاي پيشرفته و واكسيناسيون سل
بر عكس در كشورهاي توسعه يافته توبركلوزيس محدود است به گروهي از افراد كه پر خطرند اين كشورها شامل امريكا است كه اين بيماري كاهش قابل ملاحظه اي از سال ۱۹۲۰ تا ۱۹۸۰ د راين كشور يافته است . در آمريكا تعداد افراد توبركلوزيس به صورت ساليانه در سال ۱۹۸۴ تا ۱۹۹۲ افزايش يافته است . بيشتر اين افزايش مربوط به اپيدمي HIV است . در بسياري از كشورهاي غربي عفونت توبركلوزيس در ميان سفيد پوستان بزرگ تر از ۵۰ سال بيشتر ديده مي شود .

در اروپا و امريكاي شمالي توبركلوزيس در ميان مهاجرين بيگانه كه از كشورهاي با شيوع بالاي توبر كلوزيس آمده اند بيشتر است . در امريكا ۲۳% افراد با توبركلوزيس بيگانه هستند . (۱)

بيماري سل بيشتر در افرادي كه فقير هستند وزير سطح كاري تغذيه هستند ، دسترسي ضعيف به مراقبتهاي بهداشتي و سلامتي دارند و آنهايي كه در مكانهاي بسيار پر جمعيت زندگي مي كنند بيشتر ديده مي شود . اين بيماري ۴۰-۱۰ برابر در ميان زندانيان ، پرستاران ، جمعيت بي خانمان و comp ها نسبت به جمعيت عادي بيشتر است . در بعضي مناطق بهداشتي در ريسك بالايي براي ابتلا هستند .
History of vaccine Developement : BCG تاريخچة واكسن

دو پزشك فرانسوي يعني calmette و Guaerin مطالعاتشان را روي واكسن توبركلوزيس در سال ۱۹۰۸ آغاز كردند . شاخه اي كه آنها براي. مطالعه انتخاب كردند مايكوباكتري Bovis ازيك گاو با uberaulous mastit (آبررسي پستان) (بيماري سا پستان) بود . ارگانيسم هر ۳ هفته براي ۱۳ سال ، ۲۳۱ سيكل كشت داده شد . اين پروسة طولاني باعث كاهش ويرولانس ابتدا براي گوساله ها و سپس براي خوكهاي كشور گينه انجام شد . تغييرات فنوتيپي در اين ارگانيسها به خوبي رخ داد . كلوني ها از حالت زبر و خشن و خشك و گرانولدر به حالت لزج و مرطوب و صاف در آمدند . واكسن زنده رقيق شده اولين بار به صورت خوراكي به نوزادان در پاريس در سال ۱۹۲۱ داده شد . واكسن دهاني در فرانسه و ديگر كشورها استفاده شد . در سال ۱۹۲۸ اتحادية دولت بيانيه اي را منتشر كرد و مبني بر ايمن

بودن واكسن BCG خوراكي . متأستفانه در سال ۱۹۳۰-۱۹۲۹ ، ۷۲ كودك از۲۵ كوكي كه به صورت خوراكي واكسينه شده بودند در lu beck آلمان از تو بر كلوزي كه ناشي از آلودگي واكسن خوراكي BCG با باسيل توبر كل بود مردند . با اين وجود واكسيناسيون BCG گسترش يافت و راههاي تجويز جدي مطرح شد در سال ۱۹۲۷ به صورت intradermal ، در سال ۱۹۳۹ . multiple puncture ، در سال ۱۹۴۷ به صورت scarification در سال ۱۹۴۸ ، اولين لنگره بين المللي واكسن BCG در پاريس اعلام كـــرد كــه واكــــسن BCG مؤثر و ايمن اســــت . بــعد از جــنگ جهانــي دوم

(united nations international childrens E mergeney rund ) uniceif
انجام واكسيناسيون BCG را در كشورهاي
زيادي ترجيح داد . توليد انبوه BCG در سال ۱۹۵۴ ، انجام شد و تجهيزات لازم براي فريز و خشك كردن واكسن BCG در سال ۱۹۶۶ فراهم شد در اواخر سال ۱۹۷۴ميزان استفادة بيش از ۵/۱ ميليون فرد از اين واكسن بود . از سال ۱۹۴۷ تا ۱۹۹۲ واكسن BCG جزء برنامة ايمن سازي براي مقابله با اين بيماري عفوني در ميان بچه هاي در كشورهاي در حال توسعه بود . حدود ۱۰۰ ميليون كودك هر ساله واكسن BCG دريافت مي كنند كه به طور كلي مي توان گفت تا به حال ۴ميليون فرد اين واكسن را دريافت كرده اند ، فقط دو كشور ( Netherland و US ) هيچگاه واكسن bcg را به صورت يك وكسن بين المللي استفاده نكردند.

هر لابراتواري در هر كشوري bcg خودش را مي سازد بنابراين هر كدام از آنها از نظر شرايط نگهداري، موروفولوژي كلوني، خصوصيات رشد، فعاليتهاي بيوشيميايي، توانايي ايجاد و افزايش حساسيت تأخيري، ويرولانس حيواني متفاوت است. شاخة مختلف bcg بوسيلة نام كشور يا لابراتوار توليد كنندة آنها شناخته مي شوند. آنهايي كه امروزه بيش از ۹۰% از آنها استفاده مي شود شامل ۱) شاخة ۱۱۷P2 FRENCH 2) Danish strain 1331 3)1077 Glaco و ۴) ۱۷۲ Tokyo starin سخت است بگوئيم كدام شاخه بر بقيه در حفاظت افراد مؤثر تر است.

همچنين بروز عوارض جانبي BCG در ميان شاخه هاي ضعيف و قوي آن متفاوت است. شاخه هاي قوي به مقدار بيشتري همراه با lymphadenitis، مخصوصاً در ميان نوزادان هستند. كاهش دوز واكنشهايي كه قوي هستند باعث كاهش بروز lymphadenitis مي شوند. استفاده از شاخه هاي ضعيف تر وسوسة توليد كنندة واكسن و استفاده كنندة آن را برانگيخته است به خاطر نتايج سريع بدون عوارض جانبي. هم اكنون در مناطق از شاخه هاي مختلف چه قوي و چه ضعيف استفاده مي شود. (۱)

Route of administration:
به طور كلي بهترين روشي كه براي واكسيناسيون BCG در نظر گرفته شده است اينترا درمال است چون و تزريق آن قابل كنترل است. مكانهايي زيادي در بدن مي توانند براي واكسيناسيون استفاده شوند ولي شايعترين محل، منطقه دلتوئيد در بازوست متأسفانه تزريق اينترا درمال ممكن است در نوزادان سخت باشد مخصوصاً وقتي كه نوزادان زيادي به سرعت نياز به انجام واكسيناسيون داشته باشد. ميزان واكنش موضعي شامل زخمها و lymphadenitis در متد اينترادرمال بالاتر است نسبت به ساير روشها. همچنين متد اينترادرمال گران است و در بسياري از كشورهاي فقير سوزن و سرنگ چندين بار استفاده مي شود كه اين

موضوع ريسك ابتلا به هپاتيت و HIV را بالا مي‌برد. با اين حال متد اينترادرمال به صورت گسترده هنوز در تمام جهان استفاده مي‌شود. متد ديگر تجويز sub cutaneous است كه آن هم باعث يكسري آسبه‌ها و زخم مي شود. بقية تكنيكها مثل scarification هم وجود دارد ولي گاهي نتايج نادرست دارند. تكنيك multi puncture هم در سال ۱۹۴۰ انجام شد. در آمريكا از اين روش استفاده مي شود. در ژاپن بيش از ۴۰ سال از اين روش استفاده شد و همراه با عوارض جانبي خيلي كمي بود. گزارشي كه همة تكنيكهاي BCG را با هم مقايسه كند وجود ندارد ولي به طور كلي عوارض جانبي موضعي در روش multi puncutre كمتر از ساير روشهاست.(۱)

در مقالة Easton PA و Hershfield GS در سال ۱۹۸۴:
lymphadenitis يك عارضة شايع بعد از واكسيناسيون اينترادرمال BCG است و معمولاً ۶ تا ۹ بعد از واكسيناسيون رخ مي‌دهد. گرچه lymphadenitis بعد از تجويز BCG به صورت متد scarification نادر است ولي ما يك مورد از lymphadentis BCG كه ۱۸-۱۱ سال بعد از واكسن به روش Scarification ايجاد شد گزارش مي كنيم. (۳)

مطالعه روي بيماراني در Harare و Rimbabre در سال ۱۹۸۶:
اين مطالعه بيان كرد كه بروز لنفادنوپاتي چركي در اينها ۵% است كه معمولاً به دليل اشتباه واكسيناسيون بايد ساخته شدن آن مي‌باشد.
مقايسة عوارض جانبي در نتيجة واكسيناسيون جديد اينترادرمال و واكسيناسيون قديمي پركوتانئوس انجام شد و در سال ۱۹۳۹ گزارشات Rosenthal بيان كردند كه براي دادن BCG مي توان از روش multi puncture استفاده كرد چون بروز عوارض جانبي در مواردي كه واكسيناسيون اينترادرمال انجام مي شود بالاتر است.(۵)