منشا HIV و ايدز و اولين موارد ايدز
از ابتداي همه گيري (اپيدمي) ايدز، مباحثه پيرامون منشا اوليه ايدز مورد علاقه و بحث و جدل بود. اگر چه در تلاش براي مشخص كردن محل اوليه ايدز، خطر اينكه بيماري را به گروه يا منطقه خاص يا افراد خاصي نسبت بدهند وجود داشت.

اولين موارد ايدز در ايالات متحده امريكا در سال ۱۹۸۱ رخ داد. ولي آنها اطلاعات بسيار كمي در مورد منبع بيماري ارائه دادند.
در حال حاضر مشخص شده كه عامل بيماري ايدز، HIV مي باشد بنابراين براي پيدا كردن منشا ايدز بايستي بدنبال منبع HIV بود.

مساله منشا اوليه HIV مي تواند يكي از موارد مورد علاقه كاملا آكادميك باشد. پي بردن به منشا ويروس و چگونگي سير تكاملي آن در توليد واكسن بر ضد HIV و درمانهاي موثرتر در آينده، مفيد است، همانگونه كه فهم همه گيري (اپيدمي) ايدز در تعيين عملكرد اينده و ايجاد برنامه هاي آموزشي و پيشگيري كارآمد، موثر است.
HIV جزئي از خانواده Lentiviruses مي باشد Lentiviruses بجز HIV در محدوده وسيعي از حيوانات (nonhuman ) يافت شده اند.

اين Lentiviruses به صورت كلي تحت عنوان simian viruses (SIV) (ويروس ميمون) شناخته مي شوند. امروزه پذيرفته شده است كه HIV زاده اي از (SIV) Simian (monkey) Immunodeficiency Virus است.
نتايج ۱۰ ساله تحقيق هاي انجام شده در تعيين منشا و سير تكاملي HIV بوسيله Paul sharp از دانشگاه ناتينگهام و Beatrice Hahn از دانشگاه آلاباما در سال ۲۰۰۳ منتشر شد. آنها به اين نتيجه رسيدند كه شامپانزه هاي وحشي كه همزمان بوسيله دو ويروس SIV آلوده بودند از طريق تماس جنسي منجر به ايجاد فرم سومي از ويروس شدند كه توانايي آلوده كردن انسان و ايجاد ايدز را داشت.

چگونه HIV از حیوان به انسان منتقل میشود؟
۱- از سالها پيش مي دانستند كه برخي ويروسها مي توانند از حيوان به انسان منتقل شود و از
اين پديد ه بعنوان Zoonosis ياد مي شود.
۲- علاوه بر آن محققان به اين نتيجه رسيدند كه HIV مي تواند از طريق مصرف گوشت شامپانزه آلوده به HIV به انسان منتقل شود.
۳- از تئوريهاي مورد بحث ديگر انتقال HIV طي تحقيقات پزشكي (iatrogenic) مي باشد. از مثالهاي آن نقش واكسن هاي فلج اطفال در انتقال آن مي باشد.
سه نمونه شناخته شده از اولين آلودگيها با HIV عبارتند از :

۱- HIV يافت شده در نمونه پلاسمائي كه در سال ۱۹۵۹ از مردي كه در منطقه اي كه اكنون در جمهوري كنگو واقع است گرفته شد.
۲- HIV يافت شده در نمونه بافتي از نوجوان آمريكايي كه در سال ۱۹۶۹ در ST. louis فوت كرد.
۳- HIV يافت شده در نمونه بافتي از ملوان نروژي كه در سال ۱۹۷۶ فوت كرد.

در سال ۱۹۹۸ براي نمونه پلاسماي سال ۱۹۵۹ آناليز انجام شد و تفسير آن بيانگر اين بود كه HIV-1 حدود دهه ۱۹۴۰ يا اوايل ۱۹۵۰ به بدن انسان وارد شده است. ديگر دانشمندان معتقدند كه ورود HIV به بدن آدمي به زماني طولاني تر برگردد. (احتمال حدود ۱۰۰ سال پيش يا قبلتر )
امروزه ، بسياري بر اين باورند كه چون HIV تكامل يافته يكي از انواع SIV در نوعي شامپانزه در غرب آفريقا است، بنابراين اولين مورد HIV در انسان در غرب آفريقا پديد آمده است و از آنجا HIV در سراسر جهان گسترش يافته است.

اگر چه ممكن است شامپانزه منشا اوليه HIV نباشد و ممكن است انتقال ويروس به بدن انسان در بيش از يك منطقه صورت گرفته باشد و بنابراين بسيار محتمل است كه HIV در يك زمان هم در جنوب آمريكا و هم در آفريقا پديد آمده باشد و حتي ممكن است در آمريكا قبل از افريقا پديد آمده باشد.
شايد هرگز به محل و زماني كه اولين بار HIV در آنجا پديد آمد پي نبريم اما آنچه مسلم است٬ در ميانه قرن بيستم، آلودگي با HIV بصورت همه گيري در سراسر جهان درآمد كه بعنوان ايدز از آن ياد مي شود.

عوامل مختلفي در گسترش ناگهاني آن نقش داشته منجمله مسافرتهاي بين المللي، سازمانهاي خون و استفاده گسترده از مواد مخدر تزريقي.

– سفرهاي بين المللي
نقش سفرهاي بين المللي در گسترش HIV بوسيله نقش Patient zero برجسته تر مي شود.
Patient zero مسئول هواپيمايي كانادايي به نام Gaetan Dugas بود كه به اقسا نقاط جهان بسيار سفر مي كرد. بررسي بسياري از مواد اوليه ايدز نشان داد كه آلوده شدگان، بصورت مستقيم يا غير مستقيم با اين فرد، تماس جنسي داشته اند . و اين افراد آلوده شده به شهرهاي مختلفي از آمريكا رفته اند. اين مثال نقش سفرهاي بين المللي را در گسترش ويروس مشخص مي كند.
اين مورد پيشنهاد كننده اين است كه بيماري مي تواند محصول يك ناقل منفرد باشد. (single transmissible agent)
– كارخانه هاي محصولات خون

انتقال خون بصورت يك عمل متداول در پزشكي در آمده و با افزايش نياز به خون منجر به رشد بيشتر اين چنين كارخانه هايي شده است.
در بعضي كشورها مانند ايالات متحده از كساني كه در ازاء پول خون مي دهند استفاده مي شود، كه شامل معتادان تزريق هم مي شود و اين خون به سراسر جهان فرستاده مي شود.
در اواخر دهه ۱۹۶۰ فاكتور انعقادي به نام فاكتور هشت (factor VIII) براي هموفيلي ها تهيه
شد.

و براي تهيه فاكتور انعقادي، ‌لازم بود كه خون از هزاران اهدا كننده جمع آوري شده و فاكتور هشت از آن استخراج شود و سپس بصورت گسترده در سطح جهان پخش شود. اين موضوع باعث شد كه هموفيلي ها در معرض آلودگي قرار گيرند.
– مواد مخدر تزريقي

در دهه ۱۹۷۰ بدنبال جنگ ويتنام و ديگر درگيري ها در خاورميانه مسبب افزايش دسترسي به هروئين گرديد كه آن نيز منجر به افزايش رشد مواد مخدر تزريقي شد. اين افزايش دسترسي همراه با ايجاد سرنگهاي يكبار مصرف پلاستيكي و ايجاد Shooting galleries (جايي كه مردم در آنجا مي توانستند مواد مخدر لوازمش را از آنجا بخرند، كرايه كنند) راه ديگري در جهت انتقال و گسترش ويروس HIV بود.

تئوريهاي ديگري نیز در رابطه با منشا HIV وجود كه در مورد آن بحث و جدل فراواني است، منجمله :
– برخي بر این عقیده اند كه HIV بوسيله CIA ايجاد شده است (CIA = سازمان اطلاعاتي آمريكا)
– برخي بر این عقیده اند كه HIV بوسيله دستكاريهاي مهندسي ژنتيك خلق شده است.
تفاوت بين HIV-1 و HIV-2 چيست ؟

در حال حاضر ۲ گونه (type) از HIV وجود دارد. HIV-1 و HIV-2 .
نوع غالب در جهان HIV-1 مي باشد و هنگامي كه بطور كلي و بدون مشخص كردن نوع و درباره HIV بحث مي شود منظور HIV-1 مي باشد. هر دو نوع HIV-1 و HIV-2 از طريق تماس جنسي ، خون و محصولات خونی و از مادر و كودك منتقل مي شوند و سبب ايدز با علائم باليني غير قابل افتراق از يكديگر مي شوند.
اگر چه HIV-2 مشكلتر از HIV-1 منتقل مي شود و فاصله زماني بين آلوده شدن با HIV-2 تا ايجاد بيماري طولاني تر است.
HIV-1 چند زير گونه (subtype) دارد؟

HIV-1 ويروس بسيار متغيري است و براحتي جهش(mutation) مي يابد بدين جهت راسته هاي (strains) متفاوتي از HIV-1 وجود دارد. اين راسته ها (strains) مي تواند بر اساس گروه ها و زير گونه ها، طبقه بندي مي شوند. ۲ گروه وجود دارد: گروه M و گروه O

در سپتامبر ۱۹۹۸ گروهي از محققان فرانسوي اعلام كردند كه راسته جديدي از HIV در زني از كامرون در غرب آفريقا، يافته اند.
اين راسته به هيچ كدام از دو گروه O,M تعلق نداشت و پس از بررسیها در تمامي كامرون٬ تنها در سه نفر ديگر آلوده به این راسته از ویروس HIV يافت بودند.
در حال حاضر در گروه M حداقل ۱۰ زير گونه ژنتيكي مشخص از HIV-1 شناخته شده است كه زير گونه هاي A تا J هستند بعلاوه گروه O شامل دسته مشخصي از ويروسهاي كاملا ناهمگون (heterogenous) هستند.

تفاوتهاي بين زير گونه هاي گروه M ممكن است همانند تفاوت چشمگير بين گروه M از گروه O باشد.
زير گونه هاي مختلف در كجا يافت شدند؟
زير گونه هاي HIV بصورت ناهمگون در سراسر جهان پخش شده اند٬ بعنوان مثال زير گونه B اغلب در آمريكا، ژاپن، استراليا، كارائيب و اروپا يافت مي شود. و زير گونه D,A در صحراي جنوبي افريقا و زير گونة C در آفريقاي جنوبي و هند و زير گونه E در جمهوري مركزي آفريقا، تايلند و ديگر كشورهاي جنوب شرقي اسيا، بيشتر است.
زير گونه F (برزيل و روماني)، H,G (روسيه و آفريقاي مركزي) I (قبرس) و گروه O (كامرون) شيوع بسيار كمي دارند. اغلب زير گونه ها در آفريقا يافت مي شوند اگر چه زير گونه B شيوع كمتري دارد.
تفاوت عمده بين اين زير گونه ها چيست؟

تفاوت عمده در تركيب ژنتيكي آنها است. تفاوتهاي بيولوژيكي مشاهده در محيطهاي آزمايشگاهي حياتي (in vivo) و محيطهاي آزمايشگاهي مصنوعي (in vitro) بيانگر اين مساله است . همچنين پيشنهاد شده كه برخي گونه ها با فرم خاصي از راه انتقال در ارتباط هستند بعنوان مثال زير گونه B با تماسهاي همجنس ها و معتادان تزريقي خصوصا از راه خون و زير گونه C,E از طريق انتقال دگر جنسي (heterosexual) (از راه مخاطي) زير گونه E راحت تر از زير گونه B گسترش مي يابد.
آزمايش متداول تشخيصي HIV يا (HIV antibody test) كه جهت غربالگري (screening) و اهداف تشخيصي بكار مي رود تمامي زير گونه هاي HIV را اشكار مي كند. واضح است كه در آينده زير گونه هاي ژنتيكي جديدي از HIV كشف خواهند شد و آن زير گونه هاي جديد با جهشهاي ژني (mutation ) به نمو (develop) ادامه مي دهند.
واكسن ايدز

ايجاد واكسني براي ايدز٬ هم تحت تاثير زير گونه هاي مختلف ويروس و هم انسانهايي كه واكسن را دريافت مي كنند قرار دارد٬ چرا كه انسانها از لحاظ ژنتيكي و روش تماس با ويروس متفاوتند.
واكسنهاي مختلف توليد شده بر ضد HIV بايستي بر روي زير گونه هاي مختلف HIV آزمايش شوند.
ايجاد يك واكسن اثر بخش ايمن و با صرفه براي تحت كنترل در آوردن اپيدمي جهاني، بهترين حالت است.
اگر چه اشتباه است اگر تصور كنيم كه ساخت چنين واكسني ، براحتي و به سرعت امكانپذير است يا با دسترس بودن چنين واكسني، ديگر نياز به روشهاي ديگر پيشگيري نيست .

HIV يك “رتروويروس” (Retrovirus) است كه دستخوش جهش هاى (Mutations) مكرر مى شود و بر سلول هاى دستگاه ايمنى بدن حمله مى كند. HIV را لوك مونتانيه از فرانسه و رابرت گالو از آمريكا كشف كردند.
رتروويرويس ها٬ ويروسهايى هستند كه ژنوم (ماده ژنتیکی ویروس) آنها از RNA تشكيل شده است. بنابراين براى تكثير خود به آنزيمى به نام نسخه بردار معكوس (Reverse Transcriptase) وابسته هستند كه ژنوم RNA آنها را به DNA نسخه بردارى مى كند تا بعد بتواند آن را با كمك آنزیمی (آنزیم اينتگراز) وارد ژنوم سلول ميزبان كند و به اين ترتيب امكان تكثير ويروس به وجود مى آيد. كلمه Retro (معكوس) در نام اين نوع ويروس ها هم به همين خاطر است چرا كه معمولاً نسخه بردارى از DNA به RNA انجام مى شود و لی در این دسته ویروسها بر عکس است.

HIV داراى ژن هاى مختلفى است كه پروتئين هاى ساختارى آن را رمزبندى مى كنند. HIV داراى ژن هاى عمومى رتروويروس ها(شامل: gag، pol و env ) و نيز ژن هاى اختصاصى خودش(شامل: tat و rev ) است. عفونت با HIV با انتشار حاد ويروس در خون آغاز مى شود. پس از اين مرحله شمارش ويروس ها در خون تا صد برابر كاهش مى يابد. پس از اين مرحله يك دوره نهفتگى بالينى آغاز مى شود.

در ابتدا تصور مى شد كه اين دوره يك دوره حقيقى نهفتگى ويروسى است كه در آن HIV درون ژنوم ميزبان به صورت غيرفعال قرار مى گيرد. بعدها مشخص شد كه سلول هاى خاصی( سلولهای دندريتيك ) در بافت هاى نهادى با ويروس پوشيده شده اند و بنابراين حتى در مرحله اى كه ويروس در خون ديده نمى شود، ميزان آن در بدن بالاست.

HIV با آلوده كردن سلول هاى ویژه ای از سیستم ایمنی به نام “لنفوسیت های T کمک کننده” یا (CD4+ T Lymphocytes یا +TCD4) باعث بيمارى مى شود. اين سلول هاى زيرگروهى از گلبول هاى سفيد هستند كه به طور طبيعى پاسخ ايمنى به عفونت را تنظيم مى كنند. HIV با استفاده از سلول هاى T براى تكثير خودش در سراسر بدن گسترش مى يابد و در همان زمان باعث كاهش اين سلول ها مى شود كه بدن براى دفاع از خود به آنها نياز دارد.

 

هنگامى كه ميزان سلول هاى +TCD4 در فرد آلوده به HIV تا حد معينى سقوط كند، آن فرد به طيفى از بيمارى ها مستعد مى شود كه در حالت معمول بدن مى تواند آنها را كنترل كند. اين عفونت هاى فرصت طلب هستند كه باعث مرگ فرد مى شوند. دلايل مختلفى وجود دارد كه مبارزه با HIV را مشكل مى كند. اول اينكه HIV يك ويروس RNA است كه از آنزيم نسخه بردار معكوس براى تبديل RNA خودش به DNA استفاده مى كند. اين روند باعث مى شود كه احتمال بيشترى براى جهش (mutation) در HIV نسبت به ويروس هاى DNA وجود داشته باشد. بنابراين امكان مقاومت سريع ويروس به درمان وجود دارد.

 

دوم اينكه اين تصور رايج كه HIV يك ويروس كشنده است صحت ندارد. اگر HIV يك ويروس كشنده بود خودش هم به زودى از بين مى رفت، چرا كه فرصت چندانى براى عفونت هاى جديد باقى نمى ماند. در واقع HIV سالها در بدن باقى مى ماند و از طرق مختلف مانند رابطه جنسى، انتقال خون، انتقال از مادر به نوزاد٬ ديگران را هم آلوده مى كند. همان طور كه ذكر شد حتى هنگامى كه هيچ ذره ويروسى در خون وجود ندارد ويروس در بدن به حالت نهفته باقى مى ماند. پس از سال ها ويروس مى تواند فعال شود و از ماشين هاى سلولى براى تكثير خود استفاده كند.

حتى در سال هاى اخير اين تصور كه عفونت مستقيم HIV باعث كاهش يافتن سلول هاى +TCD4 مى شود مورد ترديد قرار گرفته است. علت كاهش سلول هاى ايمنى به اين امر مربوط مى شود كه پروتئين سازنده پوشش HIV به آسانى از ذرات ويروس جدا و به خون وارد مى شود و آن را پر مى كنند. اين پروتئين ها مانند چسب سلول هاى +TCD4 را به هم مى چسبانند، از طرف ديگر دستگاه ايمنى بدن به آنها واكنش نشان مى دهد و باعث مى شود ساير سلول هاى ايمنى بدن به سلول هاى +TCD4 خود بدن حمله كنند و آنها را از بين ببرند.

• چرخه زندگى HIV

HIV به سلول هاى +TCD4 از طريق مولكولهای خاصی ( CXCR4 يا هر دو مولكول CXCR4 و CCR5 بسته به مرحله عفونت) متصل مى شوند. در مراحل اوليه عفونت HIV دو گيرنده (CCR5 و CXCR4 ) محل اتصال ويروس هستند اما در مراحل انتهايى عفونت كه اغلب HIV دچار جهش مى شود آنها تنها به یک گیرنده ( CXCR4 ) متصل مى شوند. هنگامى كه HIV به سلول هاى +TCD4 متصل مى شود يك ساختار ويروسى ( به نام GP41 ) به داخل غشاى سلول نفوذ مى كند و RNA ويروس و آنزيم هاى مختلف ( از جمله نسخه بردار معكوس، اينتگراز و پروتئاز ) به داخل سلول تزريق مى شوند.مرحله بعدى توليد DNA از روى RNA ويروس با كمك آنزيم مخصوصی (نسخه بردار معكوس) است. در صورت موفقيت اين عمل، DNA اولیه ویروسی ( پروويروس) با استفاده از آنزیمی (آنزيم اينتگراز) وارد DNA سلول ميزبان مى شود. در اين حال سلول ميزبان كامل با HIV آلوده شده است اما به صورت فعال پروتئين هاى ويروس را توليد نمى كند. از اين به بعد دوره نهفته آغاز مى شود كه در آن سلول هاى آلوده مانند «بمب هايى منفجر نشده» براى مدت طولانى باقى مى مانند.

 

هنگامى كه سلول ميزبان توليد پروتئين هاى ويروس را از روى DNA پروويروسى آغاز مى كنند، آنزيم خاصی (آنزیم پروتئاز) فراهم شده به وسيله HIV بايد آنها را به صورت پروتئين هاى نوبنياد HIV درآورند تا با اتصال آنها به هم ذرات ويروسى HIV به وجود آيد. ذرات ويروسى تازه به وجود آمده با جوانه زدن بر روى سطح سلول ميزبان از آن خارج مى شوند.
نقص ايمني اكتسابي (ثانويه)۱

نقص سيستم ايمني گاهي بخاطر ناهنجاريهايي بوجود مي‌آيد كه ژنتيك نيستند و در طول زندگي كسب مي‌شوند (اکتسابی).
شايعترين دلايل نقص ايمني اكتسابي و چگونگي ايجاد نقص در پاسخ ايمني در جدول زير آورده شده است.

آلودگي با ويروس نقص ايمني اكتسابي ———-> كاهش CD4+ helper T cells
سوء تغذيه پروتئين – كالري ———-> اختلال متابوليك باعث جلوگيري از عملكرد و بلوغ لنفوسيتها مي‌شود
راديوتراپي و شيمي درماني براي سرطانها ———-> كاهش پيش‌سازي‌هاي لنفوسيت‌ مغز استخوان
گسترش (متاستاز) سرطان به مغز استخوان ———-> كاهش جايگاههاي نمو لنفوسيتها
برداشت طحال (اسپلنكتومي) ———-> كاهش فاگوستيوز ميكروبها

تخمين زده مي‌شود بيش از ۳۵ ميليون نفر در جهان HIV+ باشند و سالانه ۳-۲ ميليون نفر به اين دليل ميميرند.
– HIV جزء رترو ويروس ها است (Retrovirus) كه سلولهاي سيستم ايمني، خصوصاً CD4 T- lymphocytes را مبتلا مي‌كند و منجر به تخريب اين سلولها مي‌شود.
– HIV حاوي ۲ رشته RNA ويك پروتئين مركزي است. كه توسط غشاء چربی ((Lipid envelop كه از سلولهاي ميزبان آلوده گرفته شده٬ احاطه شده است.

چرخه زندگي HIV شامل مراحل زير است:
۱- آلوده كردن سلولها ۲- توليد DNA ويرال و اتصال آن به ژنوم ميزبان ۳- بيان ژنهاي ويروس ۴ – توليد قطعات ويروسي

HIV بوسيلة گليكوپروتئين اصلي خود كه gp120 نام دارد به CD4 و گیرنده هاي خاصي (CXCR4, CCR5) در سلولهاي انساني متصل مي‌شوند. و سلولها را آلوده مي‌كند. بنابراين ويروس، تنها سلولهايي را آلوده مي‌كند كه CD4 و اين گیرنده ها را داشته باشند.
سلولهاي اصلي كه به وسيلة HIV آلوده مي‌شوند CD4+ T lymphocyte هستند كه البته ماكروفاژها و سلولهاي دندرتيك هم بوسيلة ويروس آلوده مي‌شوند.
بعد از اتصال به گیرنده هاي سلولي، غشاء ويروس با غشاء سلول ميزبان يكي شده و ويروس دارد ستيوپلاسم سلول مي‌شود، RNA ويروس آزاد شده و يك DNA بوسيلة آنزيم Reverse Transcriptase از روي RNA ويروس منتشر مي‌شود و DNA ساخته شده كه provirus ناميده مي‌شود به DNA ميزبان متصل مي‌شود.
اگر سلول آلوده شده T cell) يا ماكروفاژ يا سلول دندريتيك) بوسيلة تحريكات خارجي (مثلاً عفونت ميكروبي) منجر به ساخت ((Transcription بسياري از ژنهاي خود و توليد مواد خاصی (ستيوكاينها) مي‌شود.

متأسفانه، نتيجه اين روند طبيعي منجر به ستيوكاينها و فعال شدن روند (پروسه) سلولي مي‌شود كه ممكن است provirus را فعال كند كه منجر به توليد RNA ويروسي و بدنبال آن پروتئينها ‌شود. اكنون ويروس مي‌تواند يك Particle كامل بسازد كه به غشاء سلول ميزبان مهاجرت كرده و غشاء ليپيدي مورد نيازش را از ميزبان مي‌گيرد و آماده آلوده كردن سلول ديگر است ]توليد ويروس منجر به تحريك سلول آلوده شده مي‌شود.[ ممكن است provirus براي ماهها يا سالها از سيستم ايمني بيمار مخفي باقي بماند (حتي با درمانهاي Anti viral)