مقدمه
در مورد بخش كنترل و تضمين كيفيت بايد متذكر شد كه در اين برهه از تاريخ داروسازي تاكيد خاصي به اين بحث شده است.
نتيجتا وظايف و مسئوليتهاي داروسازان شاغل در اين قسمت از صنعت مشكل و سنگين مي شود. آنها مي بايست با تلاش خستگي ناپذير خود عمليات ساخت فرآورده هاي دارويي را در كليه جنبه ها به حالت بي عيب سوق دهند. براي رسيدن خط توليد به حالت بي عيب داروسازان و ديگر متخصصين بخش كنترل و تضمين كيفيت تلاش خود را صرف امور ذيل مي نمايند:
– شناسايي مسائل و مشكلات مهم و بالقوه خط توليد قبل از وقوع

– حساس نمودن و تكميل روشهاي كنترل محصول روشهايي كه جهت تعيين مطابقت محصول نهايي با كليه الزامات فارماكوپه و GMP توانا باشند.
در برخي از شركتهاي داروسازي وظايف و عمليات كنترل كيفيت و تضمين كيفيت مجزا از يكديگر مي باشد. اما به هر صورت مجزا يا با هم عمده مسئوليتهاي آنها به اين قرار مي باشد:

۱- بازرسي آناليز و تاييد مواد اوليه مواد در حين توليد و محصولات نيمه ساخته و نهايي اعم از اينكه اين محصولات براي آزمايشهاي بيولوژيكي و باليني و يا براي فروش به داروخانه باشند.شميستهاي كنترل كيفيت اغلب از روشهايي استفاده مي‌كنند كه بوسيله بخش تحقيقات آناليتيك ارائه و توسعه يافته است. در صورت لزوم شيميستهاي كنترل كيفيت روشهاي مذكور را جهت تسريع در كارهاي روزمره و تكراري خود مناسب مي كنند.
۲- آزمايش محصولات غير استريل ازجهت عاري بودن آنها از آلودگي به ميكروبهاي بيماري زا و آزمايش محصولات استريل از جهت تضمين استريليتي آنها.

۳- آزمايش و تاييد بسته بندي محصولات دراين زمينه بايد متذكر شد كه كنترل و تضمين كيفيت با حضور مستمر خودآگاهيها و هشدارهاي لازم به پرسنل بسته بندي مي دهد. اين هشدارها به منظور جلوگيري ازمخلوط شدن برچسبها مخلوط شدن محصولات اشتباه شدن شماره بر چسب محصولات و احتمالاً اشتباه در تاريخ انقضاي آنها انجام مي گيرد.
۴- ازجمله وظايف ديگر كنترل و تضمين كيفيت و توسعه روشهاي كنترل جهت تضمين ومطابقت روند توليد باعمليات توليدي خوب GMP مي باشد. در داروسازي جديد وظيفه ديگري بعهده اين بخش

مي باشد و آن تضمين مطابقت مطالعات بيولوژيكي و آزمونهاي باليني با عمليات آزمايشگاهي خوب GLP و عمليات باليني خوب GCP مي باشد.
براي مثال اين عمليات توسط بخش كنترل و تضمين كيفيت بررسي شده و مطابقت آنها با GCP, GMP, GLP تاييد مي شود.
جزئيات اين نظارتها عبارتند از: نگهداري مناسب مواد اوليه، چگونگي سنتز داروها، تهيه نمونه براي آزمايشگاههاي بيولوژيكي، آزمونهاي باليني، نگهداري حيوانات آزمايشگاهي و بايگاني نتايج تحقيقي حاصل از آزمايشهاي باليني و بيولوژيكي در كليه آزمايشگاهها نظارت بر ساخت محصول نهايي نظارت دقيق بر موجودي انبار و بسياري از عمليات ديگر با توجه به بسط و گسترش روز افزون وظايف بخش تحقيقات اناليتيك و كنترل و تضمين كيفيت مسئوليتهاي مضاعفي متوجه پرسنل شاغل دراين قسمت شده است. اما درعوض سبب پيدايش فرصتهاي شغلي جديدي درصنعت داروسازي شده است.
تاريخچه شركت داروسازي آريا
شركت داروسازي آريا در سال ۱۹۵۶ با نام آزمايشگاه گرامي به صورت كارخانه كوچكي تاسيس يافت. درسال ۱۹۸۱اين كارخانه توسط گروهي از داروسازان گسترش يافته و بخشهاي مختلف آن مدرنيزه شد. درسالهاي بعد تعداد سهامداران افزايش پيدا كرد و به بيشتر از ۱۲۰ داروساز با تخصصهاي مختلف رسيد. براي بوجود آوردن موقعيت فعلي كارخانه زميني با مساحت ۷۰۰۰ متر

مكعب خريداري شد. كه موقعيت ساختمانهاي صنعتي آن ۵۰۰۰ متر مكعب مي باشد كه درسال ۱۹۸۵ با همكاري كارشناسان داروساز سهامدار بوجود آمد. سپس نام فعلي كارخانه به كارخانه داروسازي آريا تغيير يافت.
برنامه ده سال اخير شركت داروسازي آريا توسعه فضاهاي خالي استفاده از دستگاهها و نيروهاي كارآمد و تلاش براي بدست آوردن ماشين هاي جديد در آينده نزديك است.
امروزه شركت داروسازي آريا به دستگاههاي مدرن با ظرفيت بالاي توليد مجهز شده است و

نيروهاي كارآمدي در خط توليد وجود دارند كه از همكاري اين دو با هم مي توان ۳۰ نوع مختلف قرص در دوزهاي مختلف تهيه كرد. و كپسولهاي توليد شده درطي يك سال بيش از ۱۲۰۰۰۰۰۰۰۰ واحد است.
توسعه ماشينهاي قديمي درتوليد داروهاي سنتز شده يك مرحله ديگر از برنامه كارخانه مي باشد.
تحويل توليداتي با كيفيت بالا بر طبق خواسته كارفرما و مشتري از كارهاي شركت داروسازي آريا مي باشد. و دراين راه آزمايشگاه كنترل كيفيت را توسعه داده اند و مجهز به دستگاه هاي مدرن با قدرت آناليز بالا كردند.
دراين شركت كاركنان كاملاً تسليم راهنماييها و تجارب صاحب كارخانه در توليد و بسته بندي و نگهداري از اطلاعات توليد داروها هستند. و مايل به انجام درست و كامل كارهاي آزمايشگاهي و عمل كردن بر طبق استانداردهاي داروسازي هستند. شركت داروسازي آريا داراي گروههاي مختلفي از متخصصان و افرادي هستند كه درقسمتهاي مختلف مهارت دارند كه آنها هسته مركزي شركتند و به كمك تجارب آنها جريان توليد كنترل مي شود وشركت داراي قسمت توسعه و

تحقيقات (R&D) است و نيز اثرات باليني توليدات مطالعه مي گردد. و اين تيمها تحقيقات دربازار دارو را انجام داده و به محصولات كارخانه محصولات جديدي درخط توليد اضافه مي كنند. مديريت شركت براين معتقد است كه سختگيري هاي صورت گرفته در مورد تعهد به استانداردها و انتخاب مواد اوليه سالم براي بوجود آمدن كيفيت بالا و سلامتي مردم در آينده است.

اين شركت داراي قسمتهاي مختلفي ازجمله مديريت، حسابداري، امور اداري و بازرگاني، مسئول برنامه ريز ي، مسئول فني، رختشوخانه، مسئول انبار، آزمايشگاه كنترل، كنترل حين توليد، سنتز، فرمولاسيون،مديريت توليد، سرپرست توليد، بسته بندي، پوشش، تاسيسات، مديريت فني انبار، بسته بندي و مواد اوليه است. كه آزمايشهاي انجام شده توسط شيميست در مورد مواد اوليه و كيفيت دارو در آزمايشگاه كنترل صورت مي گيرد.

 

بخش اول

اداره تحقيقات اناليتيك، كنترل و تضمين كيفيت
شواهد تاريخي موجود درصنعت داروسازي مبين اين حقيقت است كه پيدايش اداره تحقيقات اناليتيك و كنترل و تضمين كيفيت در شركتهاي داروسازي بواسطه احساس نياز به هشدار اخطار و همچنين كنترل مراحل مختلف ساخت بوسيله قسمتي مستقل از توليد بوده است تا بتوان با اين روند فراورده هاي دارويي مرغوبي راتوليد نمود. اين كنترلها واخطارها به اين قرار است:
– آزمايشگاه شناسايي وخلوص براي مواد اوليه دارويي و مواد جانبي قبل از توليد

– كنترل حين ساخت IPC به منظور تضمين صحت انجام مراحل توليدي
– آناليز محصول نهايي جهت ضمانت تطبيق آن با كليه الزامات فارماكوپه
– بازرسي برچسب ظروف وديگر مواد بسته بندي جهت صحت و مطابقت آنها با استانداردهاي مربوطه.
گروه تحقيقات اناليتيك مسئول ابداع و تكميل روشهاي كمي براي آناليز مواد جانبي و محصولات نهايي مي باشد. متعاقب نمونه برداري، پرسنل اين بخش اقدام به آناليز وتعيين مقدار آنها مي كند.
در اواخر دهه ۶۰ واوايل دهه ۷۰ مسئوليتهاي جديدي بعهده تحقيقات اناليتيك و كنترل و تضمين

 

كيفيت گذاشته شد. بطوريكه امروزه توسعه روشهاي اندازه گيري داروها و متابوليتهاي آنها در مايعات بيولوژيكي توسط تحقيقات اناليتيك با سرعت وصف ناپذيري درحال انجام است. اين درحالي است كه كنترل وتضمين كيفيت ضمانت انجام مراحل توليدي را منطبق با مقررات GMP سدي را درمقابل مسائل و مشكلات توليدي فراهم مي كند از جمله مشكلات توليدي ميتوان آلودگي ميكروبي آلودگي متقابل اختلاط دو محصول وعمليات اضافي را نام برد.
ذيلاً وظايف اصلي و مهم بخش تحقيقات اناليتيك آورده مي شود:
۱- توسعه روشهاي كمي و كيفي براي آناليز مواد اوليه دارويي و محصول تمام شده بانضمام توسعه روشهاي آناليز دقيق و حساس براي رديابي ناخالصي‌ها. دراغلب موارد تعيين مقدار ماده موثر در حضور مواد مزاحم انجام مي‌گيرد. لذا در اين گونه موارد مي بايست از روشهاي ويژه اي بهره جست تا اثر مواد مزاحم از بين برود.
امروزه محققين شيمي تجزيه مي بايست متدهايي را تدبير كنند تا به بركت وجود دستگاههاي بسيار حساس مواد دارويي كمپلكس را بررسي نموده آنها را تعيين مقدار كنند. گاهي غلظت اين مواد در فرمولاسيون نهايي به حد ميكروگرم مي رسد و يا درخصوص ناخالصيها اين ميزان به حد پايين تر از نانوگرم و پيكو گرم مي رسد.
۲-توسعه روشهاي اناليتيك جهت مطالعات پايداري و تعيين تاريخ انقضاي داروها.
با استفاده از اين روشها مي توان به سوالهايي از اين قبيل پاسخ داد چگونه يك دارو فاسد مي شود؟ محصولات روند فساد را چگونه مي توان شناسايي و سپس اندازه گيري كرد؟

چگونه ميتوان به طور انتخابي آن مقدار از دارو كه بعد از نگهداري درشرايط معمولي يا تسريع شده به طور دست نخورده و فعال باقي مي ماند اندازه گيري نمود؟
۳-توسعه و مدرنيزه كردن روشها جهت شناسايي وتعيين مقدار داروها و متابوليتهاي آنها در مايعات بيولوژيكي . امروزه به دليل تمايل فزاينده مراجع پزشكي و دارويي به دانش فارماكو كينتيك و تاثير آنها بر زيست دستيابي محصولات دارويي در شركتهاي داروسازي پروژه هاي متعددي انجام و يا در حال انجام مي باشد.

متخصصين شيمي تجزيه همواره مواجه با مشكل شناسايي و اندازه گيري مقادير بسيار جزئي داروها و متابوليتهاي آنها درمايعات بيولوژيك بوده اند. خصوصاً آنكه عوامل مداخله كننده فراواني كه در مايعات بيولوژيك وجود دارد مزيد بر اين مشكل است.
داروسازان و متخصصين شيمي تجزيه كه در بخش تحقيقات اناليتيك مشغول به كار مي باشند الزاماً مي بايست براي انجام اين پروژه هاي مهم و مشكل آموزشهاي لازم را براي كار با دستگاههاي بسيار حساس و مدرن اناليتيك ديده باشند.
ازجمله اين روشها و دستگاهها مي توان اسپكتروسكوپي جرمي بلور شناسي با استفاده از اشعه X كروماتوگرافي مايع با كارآيي بالا (HPLC) و ساير روشهاي كروماتوگرافي مثل GC,CLT و تجهيزات الكتروشيميايي مثل پتانسيومتر و ميكروسكوپ الكتروني را نام برد.

وسايل آزمايشگاه كنترل

 

۱-ظروف شيشه اي
شامل ارلن –بشر- بالن- استوانه مدرج – قيف – بورت –پيپتپمبردهاي ساده و مارپيچ-بالن تقطير- لوله آزمايش- دكانتور و … به منظور اجتناب از ورود ناخالصيها درطول آزمايش از وسايل شيشه اي مقاوم بايد استفاده شود. براي بيشتر كارها شيشه پيركس و شيشه بور سيليكات بكار مي رود.
۲-ترازوي حساس يك كفه برقي
اندازه گيري جرم يكي از متداولترين عملياتي است كه در آزمايشگاه شيمي انجام مي‌شود. انجام بسياري از كارها مستلزم اين خواهد بود كه داده هاي وزن شده قابل اطميناني درمراحل مختلف آزمايش بدست آيد. براي چنين اندازه گيري هايي يك ترازوي دقيق كه بتواند اطلاعات با صحت بالايي در اختيار بگذارد بكارگرفته مي‌شود.

داروهاي وزن شده تقريبي براي ساير مقاصد كاملاً رضايت بخش مي‌باشد. اين اندازه ها معمولاً با يك ترازوي آزمايشگاه كمكي با دقت كمتر ولي محكمتر بدست مي آيند.
ترازو بايد روي پايه محكمي قرار گيرد كه حتي الامكان تحت ارتعاشات مكانيكي نباشد. اجسامي راكه مي خواهيم وزن كنيم بايد قبل از وزن كردن به دماي مناسب برسانيم.
درغير اين صورت جريان هوايي كه در داخل جعبه ترازو ايجاد مي شود خطاي جدي ايجادمي كند. هيچ دارو يا ماده اي راكه ممكن است به كفه ها آسيب برساند نبايد مستقيماً روي آن ها قرار داد.
۳) بهم زن شيشه اي و مغناطيسي

در سيستمهاي ناهمگن هم زدن وتكان دادن عوامل موثري در مخلوط كردن اجزا سازنده هستند. هم زدن فازهاي همگن نيز لازم است زيرا ماده اي كه كم كم وارد محلول مي شود بايد خوب و سريع پخش شود و همچنين بايستي مانع غليظ شدن محلول و ايجاد گرماي زياد در يك محلول شود. همزنهاي ساده را ميتوان از يك ميله شيشه اي استفاده كرد. همزدن را ميتوان براحتي باهمزن مغناطيسي انجام داد. ميدان الكتريكي چرخاني از نيروي مغناطيسي بكار گرفته مي شود تا عمل همزدن را با سرعتهاي مختلف درداخل ظرف بسته يا باز انجام دهد. همزن بصورت استوانه كوچكي از آهن است كه در داخل ظرف شيشه اي قرار مي گيرد. اينستوانه بوسيله نيروي مغناطيسي چرخان مي چرخد.
۴-PH متر
يكي از وسايل مهم آزمايشگاه شيمي PH متر مي باشد. براي تعيين PH محلول الكترود شيشه اي بيش از هر الكترود ديگري بعنوان الكترود مصرف در تعيين PH محلولها به كار مي رود. اساس استفاده از اين الكترود اختلاف پتانسيل بين سطح يك غشاي شيشه‌اي و يك محلول كه در تماس هستند بطور خطي نسبت به PH تغيير مي كند.
هر الكترود شيشه اي معمولاً عبارت از يك لوله شيشه اي كه به يك قمست كروي داراي جدار نازك فيبري منتهي مي گردد. در داخل اين لوله شيشه اي يك محلول با PH معين ويك تيغه فلزي قرار مي دهند. اكثر اوقات محلول داخل الكترود شيشه اي از محلول اسيد كلريدريك ۰٫۱ نرمال و تيغه فلزي هم از جنس نقره- كلر درنقره مي باشد. براي اندازه گيري PH يك محلول بعداز كاليبره كردن دستگاه در PH هاي ۴و ۱۰ الكترود شيشه اي را در محلول مورد نظر وارد مي سازند و مقدار PH را اندازه‌ مي‌گيرند.

۵-صافي هاي كاغذي
براي جدا كردن ذرات يك جسم جامد از مايع ميتوان از كاغذ صافي استفاده كرد.
۶-معرفهاي خشك و رفرانس استاندارهاي لازم
معرفها باتغيير درخصوصيات فيزيكي يا شيميايي محلولها (تغيير رنگ يا تغيير رسوب) بطور مشخص نقطه پاياني را نشان مي دهند.
۷-وسايل حرارتي: مانند هيتر و آون
آونهاي الكتريكي با برق گرم مي شوند. آون خشك كننده‌اي است كه باترموستات كنترل مي شود. و گستره دماي آن تا ۳۰۰ درجه سانتي گراد است. از اين آون براي خشك كردن رسوبها و جامدات در دماهاي كنترل شده نسبتاً استفاده مي‌شود.
۸-دسيكاتور
دسيكاتور يك ظرف شيشه اي سرپوشيده است كه براي نگهداري مواد از اتمسفر خشك به كار مي رود. معمولاً با يك عامل خشك كننده مثل كلسيم كلريد بي آب يا سيليكاژل يا كلسيم سولفات بدون آب پر مي شود.
۹-اسپكتر و فوتومتر با لامپ UV

اگر يك تركيب شيميايي در معرض تابش امواج الكترومغناطيس قرار گيرد در اين صورت مي تواند با آن تاثير متقابل داشته باشد. حال اگر انرژي تابشي رد شده از جسم را برحسب فركانس عدد موجي يا طول موج رسم كنيم يك طيف جذبي به دست مي آيد. ثبت طيفهاي جذبي در دستگاههايي انجام مي گيرد كه اجزاي اصلي آن شامل يك منبع تابش طيف پيوسته يك ظرف اندازه گيري نمونه آزمايش يك ظرف مقايسه اي يك شبكه يا منشور و يك گيرنده (ثبات)

جذب مولكولي درناحيه ماورا بنفش و مرئي بستگي به ساختمان الكتروني ودر ظرفهاي مخصوص به حجم مي رسانيد و مي توان ازاين نمونه نمونه هاي ديگر را با غلظت مورد نظر با رقيق كردن آن تهيه نمود. تميز بودن سل فوق العاده مهم است. سل را بايد چندين بار با محلول شستشو داده و بعد جذب نمونه را توسط دستگاه بدست آورد.

۱۰-دستگاه Dissolution
دركار با اين دستگاه هدف محاسبه درصد محلوليت نمونه مي باشد. ۶ مخزن به حجم ۹۰۰ سي سي درمحفظه اي كه با آب احاطه شده و دماي آن قابل تنظيم است قرار دارد. اساس كار دستگاه را تشكيل مي دهد.
درون مخزن ها محورهايي قرار دارند كه در قسمت تحتاني آنها سرهاي محتوي قرص قرار ميگيرد و با گردش درون مخزن حاوي حلال موجبات انحلال قرص را فراهم مي كنند. بعد جذب نمونه ها را خوانده و از روي جذب استاندارد غلظت نمونه حاصل از انحلاليت قرص را بدست مي آوريم.
۱۱-دستگاه KF كارل فيشر
اساس كار با اين دستگاه به اين صورت است كه وقتي نمونه محتوي آب بامصرف كارل فيشر تيتر مي شود الكترودهي پلاتين پلاريزه مي شوند و مازاد آن به ميزان خيلي جزئي الكترودها را پلاريزه مي كند و به دنبال آن يك افزايش زيادي در جريان خواهيم داشت كه از آمپرتر مي گذرد . آمپر متر زماني كه كار مي كند جرياني بيش از ۴۰۰ آمپر از آن مي گذرد.

۱۲-دستگاه HPLC
13-دستگاه GC
روش كار با دستگاه KF كارل فيشر(دستگاه تعيين رطوبت نمونه)
۱- كليه ظروف و وسايل مورد استفاده بايستي قبل از مصرف بخوبي شسته شده و در آون كاملاً خشك شده باشند.
۲- دستگاه را روشن مي كنيم.
۳- مقدار ۴۰ ميلي ليتر حلال تازه (متانول خشك) به ظرف مخصوص تيتراسيون دستگاه منتقل مي كنيم و يك مگنت داخل آن قرار مي دهيم.

۴- كليد RUN را فشار مي دهيم تا دستگاه تيتراسيون اوليه را انجام دهد.
۵- پس ازاتمام تيتراسيون اوليه (زمانيكه چراغ Ready روشن شد) دكمه Run را فشار مي دهيم، چراغ (Weight) روشن مي شود.
۶- وزن نمونه توزين شده داخل ظرف مخصوص توزين را وارد مي كنيم و كليد Run را مي زنيم.
۷- زمان لازم براي پخش ياحل شدن نمونه را به دستگاه مي دهيم (۱۲۰ ثانيه) و كليد Run را فشار مي دهيم.
۸- از دريچه مربوطه نمونه را داخل دستگاه مي ريزيم ، به نحوي كه روي ديواره و الكترودها نريزد، سپس كليد Run را فشار مي دهيم. دستگاه شروع به كار ميكند وپس از اتمام تيتراسيون بوق دستگاه به صدا در مي آيد و مقدار رطوبت نمونه روي صفحه نمايشگر ظاهر مي شود. در اين هنگام چراغ Ready روشن است و دستگاه آماده پذيرفتن نمونه بعدي مي باشد.
به همين ترتيب ميتوان چندين نمونه را پشت سرهم در همان حلال موجود در بشر ريخته واندازه گيري نمود، بطوريكه مجموع مقدار آب داخل شده و تيير شده حدود ۱۰۰ ميلي گرم براي ۲۰ ميلي ليتر حلال اوليه باشد.

تهيه نمونه هاي مورد آزمايش:
۱- نمونه هاي مايع را ميتوان بوسيله پيپت دقيق بصورت حجمي يا بوسيله سرنگ بصورت وزني (توزين مضاعف) وارد بشر تيتراسيون كنيم.
۲- نمونه هاي جامد را به سرعت در هاون كاملاً خشك به خوبي نرم مي كنيم، سپس مقدار تعيين شده را درون ظروف توزين مخصوص وزن نموده و داخل بشر مي‌ريزيم.
۳- مي توانيم نمونه ها را پشت سر هم در ظروف توزين مخصوص وزن كرده و همه آنها را دريك دسيكاتور يا ظرف دردار مناسب نگه داشته و حمل مي كنيم.
طراحي و فرمولاسيون يك قرص

فرمولاسيون اشكال دارويي جامد خوراكي و بخصوص قرص ها در دهه هاي گذشته باتوجه به پيش تراكم نمودن استفاده از ماشينهاي سريع و هم اكنون ماشينهاي فوق سريع با سيستمهاي كنترل وزن خودكار و همچنين امكان دسترسي به مواد اوليه اي كه قابليت تراكم پذيري مستقيم دارند دچاردگرگوني هاي وسيعي شده است.