انسولين

ساختار انسولين: در سمت چپ يك مدل از فضاي تكميل شده منومر انسولين را مشاهده مي كنيد. معتقدند كه منومر انسولين داراي حركات بيولو‍ژيكي است. كربن، سبز است. هيدرو‍ژن سفيد، اكسيژن قرمز و نيتروژن آبي است. در سمت راست يك تصوير هگزامر را ملاحظه مي كنيد كه معتقدند به شكل ذخيره شده است. يك واحد منومر با يك زنجيره آبي رنگ A و زنجيره سيال B مشخص مي شود. محدوده هاي زردرنگ سي سولفيد را نشان مي دهند و فضاي مغناطيسي نيز محتوي يون هاي روي است.

انسولين از كلمه انسولا، «سفيد» گرفته شده است و جزاير لانگرهانس را در پانكراس شرح مي دهد. يك پلي هورمون پلي پپتيدي است كه كار متابوليسم كربوهيدرات را انجام مي دهد. بخش موثر آن موميدستايس كربوهيدرات است كه براي متابوليسم (سوخت و ساز) چربي موثر است. آن مي تواند توانايي كبد را تغيير بدهد و ذخاير چربي را آزاد كند. غلظت انسولين (بيشتر يا كمتر، حضور يا عدم حضور) بطور موثري در سرتاسر بدن ديده مي شود.

انسولين را بعنوان دارو براي افرادي كه مبتلا به ديابت شيرين هستند بكار مي برند. بيماراني كه ديابت نوع اول يعني ديابت شيرين مبتلا هستند انسولين آزو‍نوس را مصرف مي كنند اين انسولين بصورت تزريقي زيرپوستي است و در بدن باقي مي ماند براي اينكه هورمون انسولين كافي ترشح نمي كند. بيماراني كه به نوع دوم ديابت شيرين مبتلا هستند، اين بيماري به هر دو ميزان توليد كم انسولين يا مقاومت انسولين يا هر دو را دارد و يك بخش غيرزنده نيز در ديابت نوعه دوم وجود دارد كه نيازمند انسولين است، زماني كه داروهاي ديگر به قدر كافي نمي توانند سطوح گلوكز را در خون كنترل كنند.

وزن مولكول انسولين ۸/۵ KDa است.
ساختار انسولين در بدن حيوانات مختلف فرق مي كند. انسولين متابوليسم كربوهيدرات را تنظيم مي كند و مقاومت را در حيوانات مختلف ايجاد مي كند. انسولين پرسين (در خوك) به انسولين بدن انسان نزديك تر است.

كشف خواص
در سال ۱۸۶۹، پول لانگرهاس، دانشجوي رشته داروسازي در شهر برلن، بر روي ساختار شگزاس تحقيق مي كرد. زماني كه متوجه شد تعدادي از سلول هايي كه بصورت پراكنده در بافت برون ريز وجود دارند، نامشخص هستند. عملكرد اين سلولهاي ريز كه بعدا نام آنها را جزاير لانگرهاس ناميدند تا آن زمان ناشناخته بود، ولي ادورارد لاگس بعدها تاكيد كرد كه اين سلولها ممكن است ترشحاتي داشته باشند كه نقش تنظيم كننده را در پانكراس دارد.

كريستال هاي انسولين در زير تصوير بزرگ شده هگزامري هاي انسولين را در يك تصوير ۳ بعدي نشان مي دهند، يونهاي روي همديگر را نگه داشتند و هيسترين در پيوندهاي روي باقي مانده است.
در سال ۱۸۸۹، اسكارمينووسكي پزشك آلماني – هلندي با همكاري ژوزف ول مهرين پانكراس سگ سالمي را براي مشخص كردن نقش آن مورد بررسي قرار دادند. چند روز بعد پانكراس سگ برداشته شد. Minkouski حويان را نگهداري مي كرد و متوجه شد كه فوج فوج مگس از ادرار سگ تغذيه مي كنند. در آزمايش ادرار سگ آنها دريافتند كه در ادرار سگ قند وجود دارد، دفعه اول رابطه بين پانكراس و ديابت را شناسايي كردند. در سال ۱۹۰۱، مرحله بعدي يعني رابطه بين پانكراس و ديابتي ها توسط Engeneopie مورد بررسي قرار گرفت. ديابت شيرين باعث مي شود كه جزاير لنگرهاس مجدد ساخته شود و فقط زماني اتفاق مي افتد كه درون بدن يا كل آن بخش از بين رفته باشد.

قبل از اين شرح رابطه پانكراس و ديابني ها مشخص شد، نه نقش تعيين كننده آن در جزاير.
دو دهه بعد، سعي كردند كه ترشحات جزاير را براي قدرت درمان (درماني) آن از جزاير جدا كنند. در سال ۱۹۰۶ جورج لودويك زولزر يگي را با خارج كردن ترشحات لوزالمعدي معالجه كرد، ولي كارش نيمه تمام ماند. بين سالهاي ۱۹۱۱ و ۱۹۱۲، اسكات EL در دانشگاه شيكاگو از ترشحات لوزالمعدي استفاده كرد و به كاهش گلوكز نيز دقت كرده ولي از تحقيق (تحقيقاتش) چندان مطمئن نبود. Israel Klener تاثيرات مشابهي در سال ۱۹۱۹ در دانشگاه راكفلر بدست آورد ولي كارش به خاطر شروع جنگ جهاني اول ناتمام ماند و نتوانست مجدداً كار را انجام بدهد.

نيكلا پائولوسكو، پروفسور فيزيولوژي در دانشكده داروسازي روماني بود، بوث به همان كار را در سال ۱۹۲۱، در فرانسه و روماني به چا رساند و تاكيد داشت كه كاشف آن يك رومانيايي است.
اگرچه جايزه نوبل در سال ۱۹۲۳ در مورد ترشحات انسولين به تيم دانشگاه تورنتو اهدا شد. در اكتبر سال ۱۹۲۰، فغردريك Bonling يكي از مقالات Mintowski را مطالعه كرد و نتيجه گرفت كه ترشحات نقش هضم كننده دارند. مينكوفسكي تحقيقات اصلي را براي شكستن مولكولهاي ترشحي انجام داده بود كه تقريباً ناموفق مي نمود. او از تحقيق انجام شده برروي ترشحات بوزالمعده سگ يادداشت برداشته بود. سگ ها زنده ماندند تا زماني كه آسيني جزاير لنگرهاس را ترك كردند. لو سعي كرد كه اين ترشحات داخلي را جدا كند و گليكوژن را آزاد كند.

او به تورنتو سفر كرد و با J.J.R.Macleod كسي كه تاكيد خاصي برروي عقايدش نداشت، ملاقات كرد. گرچه او يك آزمايشگاه را در دانشگاه Bomthly فراهم كرد و همراه با دستيارش دانشجوي پزشكي چارلز بست و و ده سگ كار مي كرد، درحاليكه او دانشگاه را در سال ۱۹۲۱ براي تعطيلات تابستاني ترك مي كرد. در روش اش سعي كرد يك بند (لوله) به دور پانكراس ببندد و چندين هفته پس از آزمايش، سلولهاي هضم كننده پانكراس مرده بودند و توسط سيستم ايمني جذب شده

بودند و هزارمين جزيره از بين رفته بود. پس آنها پروتئين را از اين جزاير جدا كردند و چيزي را توليد كردند كه سپس Islelin ناميدند. Bonting و Best، سپس پانكراس (لوزالمعده) سگ زنده را در سرتاسر تابستان حفظ كردند.

Mac leod، ارزش تحقيق را از برگشتن از اروپا درك كرد، ولي درخواست كه برگردد و عملاً برروي روش و اثبات آن كار كند. چندين هفته بعد او دومين مورد را با موفقيت انجام داد و نتايج شخصي اش از تورنتو را در ماه نوامبر به چاپ رساند. اگرچه آنها ۶ هفته وقت نياز داشتند تا جزاير را خارج كنند و اين تست بسيار كند بود. Banting فرض كرد كه آنها مي توانند پانكراس (لوزالمعده) يك

گوساله مرده را بكار ببرند. گوساله اي كه هنوز غدد ترشحي اش تكميل نشده است. او اين روش را انتخاب كرده بود تا به نتايج خوبي رسد. بعدها با تاثير پروتئين خالص مشكل حل شد. در دسامبر سال ۱۹۲۱، Macleod به James Cillip بيوشيميدان ها دعوت شد تا در كار شركت كند به مدت يك ماه آزمايش را از نزديك درك كند.

در ‍ژوئيه سال ۱۹۲۲، ائونارد نامپوسن، يك فرد ديابتي ۱۴ ساله را مورد آزمايش قرار داد لوله اين تزريقي انسولين بود، اگرچه استخراج ناخالص بسيار دشوار بود و چندين واكنش آلرژي زايي داشت و ترشحات (تزريقات) بيشتر متوقف شد. پس از ۱۲ روز، Collip شبانه روزي براي بهبود استخراج (ترشح) كار كرد و براي دومين بار تزريق در روز بيست و سوم انجام شد. اين روش كاملا موفقيت

آميز بود، نه تنها اثرات جانبي نداشت بلكه علائم ديابت بطور كلي از بين مي برد. گرچه Dan line و Besf هرگز با Collip كار نمي كند ولي در برخي از موارد مداخله كرده و خيلي زود او را رها مي كند.
سپس از بهار سال ۱۹۲۲، Best، توسعه روشهايش را در نقطه اي كه مقادير زياد انسولين مي بايستي خارج مي كرد مورد نياز بود را سرپرستي كرد. ولي ترشحات بافرمنه ناخالص بودند. اگرچه، مسير روش توسط EliLilly وکمک کوتاه ——در سال ۱۹۲۱ انجام شد و آنها در ماه اوریل سال ۱۹۲۱ به او پیشنهاد همکاری دادند و در ماه نوامبر Lilly کرد و می توانست مقادیر زیادی امسولین خالص را تولید کند. انسولین را برای فروش کوتاه مدت پیشنهاد دادند.

پس از کشف مقطه مشخص، Mavlead و Banhing، جایزه نوبل فیزیولوژی یا پزشکی را در سال ۱۹۲۳ دریافت کردند. Bainhing متوجه شد، Best متقاعد نیم شود تا جایزه را بین خود و Bainhing تقسیم کند و خیلی سریع Maclead با Cillip کارش را شروع کرد و سپس انسولین را به ارزش یک دلار به دانشگاه تورنتو فروختند.

توالی ترشح آمینواسیدها در مقاومت با مولکول انسولین را اولین ساختار آن نامیدند و آن را به بیولوژیست انگلیسی فردریک اسفگرنیت دادند. این اولین پروتئنی بود که ساختارش کاملاً مشخص بود و در سال ۱۹۵۸ جایزه نوبل شیمی را دریافت کرد. در سال ۱۹۶۷، پس از دهه ها کار و تلاش Dorothy Orowforo یک فرض فضایی از مولکول را به وسیله تحقیقات تفرق اشعه X شناسایی کرد. او همچنین جایزه نوبل را دریافت کرد.

ساختار و تولید
انسولین با اصلاح و تغییر در حال ترشح، دستخوش تغییراتی می شود. اجزاء تشکیل همه سلول و پروتئین ها در این تصویر، قابل مقایسه نیستند.
انسولین در انسانهغا و حیوانات دیگر (پستانداران دیگر) با سلولهای B در جزایر لانگرهاس در لوزالمعده ترکیب شده است.. ۱۰ تا ۳۰ میلیون جزیره لانگرهاس (لوزالمعده) به شکل بخش درون ریز لوزالمعده محسوب محسوب می شوند که در غذه درون ریز اصلی قرار دارند. بخش درون نیز محتوی فقط ۲% جرم کلی لوزالمعده است و جزایر لنگرهاس، سازنده سلولهای B – ۶۰-۸۰% کل سلولها هستند.

در سلولهای B، انسولین با مولکول اولیه پروانسولین ترکیب می شود و به واسطه عملکرد آنزیم تجزیه کننده پروتئین شناخته می شود. همانطور که به پروهورمون تبدیل می شود (۲PC و ۱PC)، همچنین در غده برون ریز به کربوئید روپتید E تبدیل می شود. این تغییرات بطور آزادانه در هسته اصلی مولکول پروتئین یا پتید – C از پایانه نهایی – C و N – در پروانسولین صورت می گیرد. دو تا

پلی پپتید باقی مانده، زنجیره های B – و A – را در پیوندهای دی سولفید با هم نگه می دارد و این ساختار شامل ۵۱ آمینواسید است. توالی اولیه انسولین ترتیبش بهم می خورد و بصورت “B-C-A” درمی اید، در حالیکه زنجیره های A و B بر اسسا جرم مشخص می شوند و پیوند C پس از بقیه کشف می شود.

مابین ستون فقرات، انسولین بیشتری ذخیره می شود. انسولین در گاو با انسولین بدن انسان فرق دارد و این فرق در ۳ اسید آمینه باقی مانده است و انسولین در خوک سانان یک اسید آمینه فرق دارد. حتی انسولین در گونه های ماهی نیز به انسولین در انسان نزدیکتر است.
اعمال سلولی و سطوح متابولیک (سوخت و ساز)

کنترل جذب سلولی مواد اصلی، که مهم ترین آنها گلوکز عضله و بافت چربی (در حدود ۳/۲ سلولهای بدن)