بدخيمي هاي خوني

بدخيمي هاي خوني شامل بيماريهايي هستند كه از مغز استخوان و غدد لنفاوي منشاء مي گيرند .اختلالات اوليهء مغز و استخوان عبارت از لوسمي هاؤ بيماريهاي ايمونوپروليفراتيو (مثل مليوم مولتيپل)، و سندرم هاي ميلوپروليفراتيو(مانندپلي سيتمي حقيقي و ميلوفيبروز با متاپلازي ميلوئيد هستند.شواهد موجود حاكي از آنند كه تمام اين بيماريهاي ناشي از جهش هاي تك سلولي

هستند كه به رده هاي بد خيم كه رشد بيشتري نسبت به سلولهاي طبيعي در مغز استخوان دارند تبديل مي شوند ،اين شواهد از راههاي مختلفي بدست آمدهاند در اختلالات لنفو پروليفراتيوسلول B ،لنفوسيت هاي بدخيم داراي ايمو نوگلوبين هاي مترشحه و نيز سيتوپلاسمي شبيه هم دارند.

در لوسمي ميلوژن مزمن تمام سلولهاي رده هاي ميلوئيد همراه بأى پيش سازه هاي اريتروئيد ،مگاكاريوسيت ها و لنفوسيت هاي B داراي كروموزوم شاخص مشابهي به نام كروموزوم فيلادفيا هستند .دلايل بيشتر براي اثبات طبيعت كلونال بدخيمي هاي خوني ،از بررسي افراد مؤنثي كه براي آنزيم گلوكز-۶ فسفات دهيدروژناز (G6PD) كه يك آنزيم وابسته به كروموزوم X است ،هتروزيگوت بوده اند ،بدست آمده است .

از آنجا كه فقط يك كروموزومXدر هر سلول فعال است ( يعني كروموزوم X مادري يا پدري بر حسب انتخاب تصادفي غير فعال مي شوند )، نيمي از تمام سلولهاي سوماتيك يك فرد مونث هتروزيگوت ،حاوي ژني براي يك نوع G6PD بوده( مثلاًG6PDA) و نيم ديگر حاوي ژني براي نوع ديگر هستند

(مثلاً G6PDB) . شكل ۸ نماينگر مطالعه اي از نحوهء بيان ژن G6PD در سلولهاي چنين زني است كه به پلي سيتمي حقيقي مبتلا شدهاست . در حاليكه فيبرو بلاستهاي پوستي ،هر كدام يكي از ايزو آنزيم هاي G6PDB را نشان مي دهند ، سلولهاي بدخيم همگي فقط يك نوع ايزو آنزيم را بازي مي كنند . اين يافته نشان مي دهد كه سلولهاي بدخيم همگي از يك سلول منشاء گرفته اند كه آن سلول ، به يك كلون بدخيم توسعه يافته است.

اختلالات ميلوپروليفراتيو
معمولاً ۴ بيماري تحت عنوان اختلالات ميلوپروليفراتيو آورده مي شوند:
پلي سيتمي حقيقي ،ترومبوسيتمي اساسي ،ميلوفيبروزبا متاپلازي ميلوئيد ،و لوسمي ميلوژن مزمن.تمام اين بيماريها نماينگر حالات باليني ناشي از تكثير بدون مهار تمام اجزاي مغز استخوان هستند .افزايش توليد رده هاي اريتروئيد ،ميلوئيد ،و مگا كاريوسيتي ،ناشي از تغيير ماهيت بدخيم

يك سلول مادر چند استعدادي است.سلول بدخيم ممكن است يك سلول مادر ابتدائي با توانائي تمايز چند جهتي ،ويا يك سلول پيش ساز متعهدتر با توانائي يك ردهء منفرد (ميلوئيد يا اريتروئيد )باشد.ازايش فيبروز مغز استخوان كه معمولاً در اين بيماريها ديده مي شوند ،مي باشد.
افزايش فيبروز مغز استخوان كه معمولاًدر اين بيماريها ديده مي شود نماينگر واكنش فيبروبلاست هاي طبيعي به محرك هاي رشد كه توسط سلولهاي نئوپلاستيك ايجاد مي شوند ،مي

باشد.شواهد موجود دلالت بر آن دارند كه عامل رشد فيبروبلاست توسط مگاكاريوسيت هاي مغز استخوان كه درجريان اختلالات ميلوپروليفراتيوافزايش يافته اند،توليد مي شود .لوسمي ميلوژن مزمن به طور جداگانه موردبحث قرار خواهد گرفت.
اختلال ميلوپروليفراتيو به نام پلي سيتمي حقيقي يك بيماري نئوپلاستيك سلول مادر مغز استخوان است كه عمدتاً ردهء اريتروئيد را درگير ميكند .
در اين اختلال ،هيپرپلازي تمام اجزاي مغز استخوان به طور مشخص ديده مي شود ،افزايش پيش سازه هاي اريتروئيد همراه با افزايش تودهء گلبول قرمز بر جسته ترين علامت آن ،محسوب مي شود . افزايش توليد گلبول قرمز بصورت اتو نوم است ،يعني هيچ محرك ثانويه اي مثل هيپوكسي يا افزايش سطح اريتروپوئتين باعث توليد گلبول قرمز نشده است .

تابلوي باليني تيپيك اين اختلال ،بيماري باهماتوكريت بالا است. پزشك بايد با تمامي بيماراني كه داراي هماتوكريت بالا هستند ،برخوردي سيستماتيك داشته باشد (جدول ۲۰) ،تا اولاً بفهمد كه آيا هماتوكريت بالا واقعاً به علت افزايش تودهء گلبول قرمز است ، و ثانياً اگر چنين است ،آيا افزايش توده گلبول قرمز ، ثانويه به يك محرك خارج مغز استخوان است يا اينكه نماينگر پلي سيتمي حقيقي مي باشد.
هماتوكريت بالاي ۵۴ درصد براي مردان و بالاي ۵۰ درصد براي زنان ،بايد پزشك را به فكر وجود پلي سيتمي بياندازد.هماتوكريت يا حجم گلبول قرمز متراكم درصد ،منعكس كنندهء نسبت گلبول قرمز به پلاسما است. بنابراين ،هم در مواقعي كه واقعاً افزايش گلبول قرمز وجود دارد و هم در مواقعي كه حجم پلاسما كاهش يافته است (مثل از دست دادن آب بدن ) ،هماتوكريت بالا خواهد رفت.

بهترين راه مستقيم سنجش تودهء گلبول قرمز كه در دسترس قرار دارد ،روش سنجش تودهء گلبول قرمز نشاندار شده با cr 51است .اين تست وسيله افتراق بين پلي سيتمي مطلق كه در آن واقعاً تودهء گلبول قرمز افزايش يافته است ،و پلي سيتمي نسبي كه در آن تودهء گلبول قرمز ،طبيعي بوده ولي حجم پلاسما كاهش يافته است ،مي باشد.(جدول ۲۰)

پلي سيتمي نسبي (كه پلي سيتمي مصنوعي ، استرس ،و پلي سيتمي گيزبك نيز ناميده مي شود)، يك وضعيت مزمن است كه اكثراً مردان چاق ،هيپرتانسيو ،و تحريك پذيررا مبتلا كرده و با هماتوكريت بين ۵۵ تا ۶۰ درصد تظاهر مي كند.تودهء گلبول قرمز طبيعي بوده و حجم پلاسما به دلايل ناشناخته اي كاهش يافته است . پاتوفيزيولوژي پلي سيتمي نسبي هنوز به خوبي فهميده نشده است . از آنجا كه تودهء گلبول قرمز طبيعي است ،انجام فصد به صورت تهاجمي موردي ندارد.

چنانچه گفته شد ، افزايش تودهء گلبول قرمز (در مردان بيش از ۳۶ ميلي ليتر بر كيلوگرم ، در زنان بيش از ۳۲ميلي ليتر بر كيلوگرم) پلي سيستمي مطلق ناميده مي شود . پلي سيتمي مطلق ممكن است اوليه بوده(مانند افزايش خودكار گلبول قرمز كه در پلي سيتمي حقيقي رخ مي دهد ) ،ويا ثانويه به يك مكانسيم فيزيولوژيك باشد كه توليد گلبول قرمز را به بيش از حد عادي مي رساند شايعترين علت پلي سيتمي ثانويه ،كاهش حمل اكسيژن به بافتها بوده و اين حالت نيز معمولاً ناشي از كاهش ميزان اشباع اكسيژن شرياني مثلاً در بيماريهاي مزمن انسدادي ريه (COPD) است .

در اين مجموعه ،هيپوكسيبافتي منجر به افزايش توليد اريتروپويتين كليوي مي شود.اريتروپويتين به نوبهء خود پيش سازهاي اريتروئيدمغز استخوان را تحريك كرده و تعدادگلبول هاي قرمز ممكن است در مورد به منظور افزايش ميزان حمل اكسيژن به بافتها، افزايش تودهء گلبول قرمز ممكن است در مورد هيپوكسي بافتي سودمند واقع مي شود و ليكن افزايش ويسكوزيتهء كلي خون و افزايش چشمگير حجم كلي خون كه همراه با آن رخ مي دهند ، ممكن است از نظر باليني زيان آور باشند.
مثلاًبيماران مبتلا به بيماري قلبي مادرزادي سيانوز دهنده با هماكرتيت ۷۵ درصد ،احتياج به

فصدهاي مكرر جهت كاهش حجم كلي خون و كاهش ويسكوزيته ء تمام خون دارند.نتايج اين افزايش واضح ويسكوزيته كه همراه با هماتوكريت هاي بالاي ۶۰ درصد ديده مي شود، شامل كاهش جريان خون مغزي ، كاهش برون ده قلبي ،و استعداد به ايجاد لخته هستند.
نحوهء برخورد با يك بيمار مبتلا به پلي سيتمي مطلق بايد از طريقي منطقي انجام گيرد تاتعيين شود كه آيا بيمار ،مبتلا به پلي سيتمي ثانويه يا پلي سيتمي اوليه (پلي سيتمي حقيقي ) اس

 

ت. شرح حال و معاينه باليني بيمار ممكن است پاسخگوي اين سوال باشند يك مرد مرد مبتلا به سيانوز و ويزينگ ريوي و سينهء بشكه اي كه دچار بيماري مزمن و شديد انسدادي ريه است ،به سرعت از يك بيمار بر افروخته (پلتوريك ) با اسپلنومگالي كه به احتمال زياد مبتلا به پلي سيتمي حقيقي است،قابل تشخيص خواهد بود . ستاطلاعات سادهء آزمايشگاهي در اكثر بيماران مبتلا به پلي سيتمي حقيقي بالا بوده ولي در اكثر بيماران مبتلا به پلي سيتمي ثانويه ،طبيعي هستند. وجود ميزان اشباع اكسيژن شرياني پائين ،دليل آن است كه پلي سيتمي يك مكانيسم جبراني

براي هيپوكسمي بوده است .بنابراين ،شرح حال ،معاينه فيزيكي و بررسي اطلاعات آزمايشگاهي ،بين پلي سيتمي اوليه وثانويه افتراق خواهد گذاشت،البته گاهي اوقات علت پلي سيتمي ثانويه ممكن است آشكار نبوده واحتياج به آزمايشات بيشتري براي يافتن علت نادرداشته باشد.اين علل نادر،شامل هموگلوبين هاي غير طبيعي با افزايش ميل تركيبي نسبت به اكسيژن ،كيست هاي كليوي ترشح كننده اريتروپوتين ،همانژيوبلاستوم مغزي،وكار سينوم سلول كبدي نهد.

در پلي سيتمي حقيقي كنترل طبيعي از روي توليد سلولي در مغز استخوان برداشته شده است.اگر چه ابتدا رده اريتروئيددرگير شده واين درگيري سبب افزايش توده گلبول قرمز مي شود ،اما افزايش توليد گرانولوسيت ها وپلاكت ها نيز در اكثر موارد همراه باآن ديده مي شوند .پلي سيتمي حقيقي داراي بعضي علائم باليني مشترك با ساير اختلافات ميلوپروليفراتيو (يعني ميلوفيبروز همراه با متاپلازي ميلوئيد ،ترومبوسيتمي اساسي ،ولوسمي ميلوژني مزمن )مي باشد.
در تمام اين بيماريها، افزايش غير طبيعي (ومتغيير) در اجزاي مغز استخوان ،مثل پيش سازه هاي ميلوئيد ،مگا كاريوسيت ها ، پيش سازه هاي اريتروئيد،وفيبروبلاست هاي مغز استخوان ،ديده مي شود.
علت پلي سيتمي حقيقي ناشناخته است. بيماري به صورت تك گير در هر دو جنس رخ داده و سن ميانگين ظهور علائم حدود ۶۰ سالگي است . بعضي بيماران مبتلا ،بدون علامت هستند در حاليكه ديگران ممكن است شكاياتي ناشي از افزايش حجم ،افزايش ويسكوزيته ،يا اختلال عملكرد پلاكتي پيدا كنند.
وجودافزايش ويسكوزيتهءداخل عروقي ناشي از افزايش تودهء گلبول قرمز ،همراه باافزايش تعدادپلاكت هائي كه عملكرد مختل دارند ،بيمارمبتلا به پلي سيتمي حقيقي را در معرض خطرسكته مغزي ،سكته ءقلبي و ترومبوآمبوليسم وريدي قرار مي دهد.
عواقب متابوليك حاصل از افزايش چرخهءگلبول قرمز نيز ممكن است باعث بروز علائمي مثل نقرس يا خارش بشوند.

تشخيص پلي سيتمي حقيقي ممكن است كاري بسيار آسان بوده و يا محتاج بررسي هاي وسيع آزمايشگاهي براي رد كردن پلي سيستمي ثانويه باشد.(جدول ۱۹). معيار هاي باليني كه در تشخيص بيماري مفيد هستند،در جدول ۲۲ آورده شده اند . اگر يك ارزيابي كامل ،پزشك را در مورد ابتلاي بيمار به پلي سيتمي حقيقي قانع نكند ،دو تست آزمايشگاهي ديگر درصورت در دسترس بودن مفيد هستند:بررسي سطح سرمي اريتروپوتين (در پلي سيتمي حقيقي بايد صفر باشد )و بررسي رشد كولوني هاي اريتروئيد در مغز استخوان (كه در پلي سيتمي حقيقي بايد نماينگر رشد كولوني هاي اريتروئيد ،مستقل از اريتروئيد ،مستقل از اريتروپوتين اضافه شده باشد.)

بيمار مبتلا به پلي سيتمي حقيقي اگر به درستي درمان شود ،مي تواند تا چندين سال زندگي فعالي داشته باشد . درمان شامل دو مرحله است :كاهش هماتوكريت بوسيله ءفصد ،و در صورت لزوم كاهش توليد گلبول قرمز و پلاكت در مغز استخوان با شيمي درماني يا فسفر راديو اكتيو.
در ابتدا فصد باعث كاهش هماتوكريت مي شود كه به طور مطلوب بايد به حدود ۴۵ درصد يا كمتر رسانيده شود.
با فصدهاي مكرر ،ذخاير آهن مغز استخوان(كه ممكن است در زمان تشخيص پلي سييتمي حقيقي نيز كم باشند.)بيشتر كاهش يافته و توليد گلبول قرمز به تاخير مي افتد.و ليكن در پاسخ فصد هاي مكرر توليد پلاكت از طريق مكانيسم هاي ناشناخته اي افزايش خواهد يافت اگر پلاكتها به بيش از ۱۰ به توان ۶ عدددر ميكرو ليتر افزايش يابند،خطر ترومبوزيا خونريزي زياد خواهد شد در اين موارد ممكن است استفاده از شيمي درماني يا فسفر راديواكتيو لازم باشد.
استفاده از داروهاي ضد پلاكت مثل آسپرين ،فايده اي در پيش گيري از ترومبوز در بيماران پلي سيتمي حقيقي نداردو ممكن است سبب تشديد خونريزي شود .
و ليكن در بيماران مسن تر از ۵۰ سال ،خطر ترومبوز آنقدر زياد است كه درمان مي

لوسوپرسيو باهيدروكسي اوره ،به منظور كنترل شمارش پلاكت را ايجاب مي كنند.
بادرمان مناسب،طول عمر متوسط بيماران پلي سيتمي حداقل ۱۰ سال خواهد بود.ترومبوز از علل اصلي مرگ بيماران است.در درصد كمي از بيماران ،لوسمي حاد رخ مي دهد اين تمايل به تغيير ماهيت بدخيم در صورتي كه بيمارعوامل آلكيله كننده يا فسفر راديواكتيو براي درمان گرفته

باشد،افزايش مي يابد در حال حاضر داروي انتخابي براي شيمي درماني در پلي سيتمي حقيقي ،داروي آنتي متابوليت هيدروكسي اوره است كه تاكنون با افزايش خطر لوسمي حاد همراه نبوده است در مراحل آخر بيماري بيماري پلي سيتمي حقيقي ،(فاز مصرف شده) ممكن است رخ دهد كه به وسيله افزايش فيبروز مغز استخوان توام باكاهش توليد گلبول قرمز و بطور شايع باايجاد كم خوني و اسپلنومگالي واضح مشخص مي شود .در اين مرحله از بيماري تابلوي باليني بيمار شبيه به ميلو فيبروزهمراه با متاپلازي ميلوئيدخواهد بود.

ميلو فيبروز همراه بامتاپلازي ميلوئيد(MMM )يا متا پلازي ميلوئيدباعلت ناشناخته يك اختلال ميلوپروليفراتيواست كه در آن مانند ساير اختلالات ميلوپروليفراتيو تكثير تمام اجزاي مغز استخوان در اثر تغيير ماهيت بدخيم يك سلول مادر چند استعدادي ديده مي شود.

فيبروز مغز استخوان واكنشي به اين حادثه است و ممكن است آنقدر پيشرفت كند كه به پر كردن تمام فضاي مغز استخوان بيانجامد.خون سازي خارج مغز استخوان در كبد و طحال ،يك علامت بيماري است خون سازي خارج مغز استخوان كه ناشي از فعال شدن دوبارهء يك مركز خون سازي جنيني و يا ناشي از مهاجرت جديد سلولهاي مادر مغز استخوان است ،مي تواند منجر به هپاتواسپلنومگالي شديدي شود.

تظاهرات باليني (MMM) ممكن است خفيف و تنها شامل وجود گلبولهاي قرمز هسته دار در گسترش خون محيطي باشد. اين سلولها علامت كليدي تشخيص خون سازي خارج از مغز استخوان هستند ،كم خوني توام با وجود سلولهاي قطره اشكي و گلبولهاي قرمز هسته دار در گسترش خون محيطي،لكوسيتوز با شيفت به چپ و اسپلنو مگالي ،ساير علائم كمك كننده هستند.تشخيص با انجام آسپيراسيون مغز استخوان (كه معمولاً طي آن،چيزي بيرون نمي آيد )تقويت شده وبا بيوپسي كه نمايانگر فيبروزاست،

تائيد مي شود .تشخيص هاي افتراقي MMM شامل واكنش هاي لوكموئيد يا لوسمي ميلوژن مزمن هستند كه در جدول ۲۳ آورده شده اند.
سير MMM به صورت هپاتواسپلنومگالي باپيشرفت آهسته ،كم خوني و ترومبوسيتوپني است. ۶۰ درصد موارد اين بيماري بين ۵۰ و ۷۰ سالگي رخ مي دهند . طحال ممكن است آنقدر بزرگ شود كه بيمار به سختي غذا خورده و نتواند به راحتي بنشيند. در مراحل پيشرفته بيماري ،هيپرتانسيون پورت ناشي از افزايش جريان خوني طحالي ،ممكن است بصورت يك مشكل باليني عمده در آيد.

متاسفانه هيچ درماني سير طبيعي MMM را تغيير نمي دهد. اقدامات حمايتي ،شامل درمان با اسيد فوليك و جايگزيني آهن در صورت نياز هستند ،اما اكثر بيماران نهايتاً براي مقابله با كم خوني احتياج به انتقال پيدا مي كنند.آندروژن ها ممكن است نياز به انتقال خون را ،دست كم به طور موقت ،كاهش مي دهند.برداشتن طحال با احتياط،در بيماران انتخاب شده اي كه در آنها بزرگي طحال باعث ايجاد شكايات فشاري غير قابل تحمل،درديا اختلال تغذيه شده باشد،انجام مي گيرد.

اين عمل موربيديته ومرگ ومير قابل توجهي رادر بر دارد.بعلاوه پس از برداشتن طحال ،ممكن است كبد به سرعت بزرگ شود .بيماران ممكن است ۵ياحتي۱۰سال پس از تشخيص MMM نيز زنده بمانند،ولي اكثر آنها در طول اين مدت از ناتواني هاي جدي رنج مي برند.
ترومبوسيتمي اساسي،يك اختلال ميلوپروليفراتيو است كه با شمارش پلاكتي به طور ثابت بالاي ۱ميليون در ميكروليتر مشخص مي شود.تشخيص افتراقي بين ترومبوسيتمي اساسي و ترومبوسيتوز واكنشي خوش خيم در جدول ۲۴ آورده شده است. تشخيص اين حالت عمدتاً با ردكردن سايرسندرمهاي ميلوپروليفراتيو صورت مي گيرد در ترومبوسبتمي اوليه كم خوني وجود ندارد؛در اين حالت آهن درمغز استخوان موجود است؛ اما فيبروز و كروموزوم فيلادلفيا (PH) وجود ندارند. عمده ترين شكايت موجود در اين بيماري ،خونريزي است ولي حوادث ترومبوتيك نيز ممكن است رخ بدهند .بسياري از بيماران بخصوص جوان ها ،بطور كامل بدون علامت باقي مي

مانند.درمان مطلوب اين اختلال ،ناشناخته است. از آنجائيكه سير طبيعي بيماري ،ممكن است شامل طول عمر دراز بيمار نيز باشد ،درمان شديد با داروهاي آلكيله كننده معمولاً موردي ندارد. به ندرت بيماري بأى درد شديد يا حتي گانگرن در انگشتان دست و پا (ناشي از ترمبوز عروق كوچك) ،مراجعه مي كند.
اين بيماران به داروهاي ضد پلاكت (مثل آسپرين ) و يا به كاهش شمارش پلاكتي بأ يك داروي سيتوتوكسيك (مثل هيدروكسي اوره) به خوبي پاسخ مي دهند. درمان فوري برداشتن پلاكت ها به ندرت مورد پيدا مي كند.

 

لوسمي ها
لوسمي وضعيتي است كه درآن، مغز استخوان بوسيله يك كلون بدخيم از سلولهاي لنفوسيتيك يا گرانولوسيتيك جايگزين مي شود.سير اين بيماري ممكن است مزمن يا انفجاري باشد.درصورت عدم درمان ،تمام لوسمي ها كشنده هستند.لنفوم ها برعكس ،تومورهايي هستند كه از سلولهاي سيستم لنفاتيك منشا مي گيرند،مغز استخوان ممكن است بوسيلهء سلولهاي لنفوم درگير شود ولي بندرت جايگاه اوليهء لنفوم است.

لوسمي ميلوژن مزمن:
لوسمي ميلوژن مزمن (CML) ،معمولاً به عنوان يك بيماري ميلوپروليفراتيو، و نيز به عنوان يك لوسمي دسته بندي مي شود ،چرا كه تمام رده هاي سلولي مغز استخوان در (CML) داراي يك كروموزوم شاخص به نام كروموزوم فيلادلفيا هستند،كه دليل وجود جهش در يك سلول مادر چند استعدادي به عنوان حادثهء اوليه بيماري است .كروموزوم فيلادلفيا ،جابجايي دو طرفه ء قسمتي از بازوي بلند كروموزوم ۲۲ روي كروموزوم ۹ است . اين جابجايي در محل مجاورت انكوژن c – abl باbcr ( يك ناحيه مجموعه اي شكست) صورت مي گيرد؛محصول اين قسمت يك تيروزين كيناز (P210) است كه تكثير گرانوليستها را سرعت مي بخشد.

اگرچه CML يك بيماري بالغين است، ولي گاهي كودكان را نيز مبتلا مي كند. سن متوسط بيماران در هنگام شروع بيماري ،بين ۴۰ تا ۵۰ سالگي است.بيماري فاميليال نبوده و اكثر بيماران سابقهء رويارويي زياد بامواد شيميايي سرطانزا يا راديو اكتيورا نشان نمي دهند .باوجود اين ميزان بروز CML هفت سال پس از انفجار بمب اتمي در ژاپن (در سال ۱۹۴۵) ،افزايش چشمگيري داشت

.
بيمار نمونهء مبتلا به cml، شكايات كمي دارد و ممكن است بيماري وي در ضمن شمارش خوني ،به طور اتفاقي كشف شود لكوسيتوز همراه با وجود پيش سازهاي اوليه ميلوئيد در خون محيطي واسپلنومگالي ،تقريباً هميشه در هنگام تشخيص بيماري وجود دارند ترومبوسيتوز نيز شايع است در مغز استخوان ،هيپرپلازي ميلوئيد توام بايك شيفت به چپو غالباً افزايش تعداد مگا كاريوسيتها و افزايش رتيكولين يا فيبروز ،ديده مي شود جدول ۲۳،تشخيص افتراقي بين cml ،mmm و واكنش

لوكموئيد را نشان مي دهد در ابتدا بيماران مبتلا به راحتي با شيمي درماني خوراكي (عوامل آلكيله كننده يا هيدروكسي اوره )كنترل ميشوندودر نتيجه شمارش خون آنها طبيعي شده و اسپلنو مگالي ،ترومبوزسيتوزياترومبوسيتوپني شديد ،وپيشرفت اختلالات كلونال .سپس سير بيماري سرعت مي يابد و كنترل شمارش گلبول سفيد و اسپلنومگالي ديگر مشكل خواهد بود. كم خوني و نهايتاً ثرومبوسيتوپني رخ داده و ممكن است تب و ضعف فرازنده اي ظاهر شوند.

در انتها بلوغ گلبولهاي سفيد قطع شده و خون محيطي حاوي پروميلوسيتها و ميلوبلاستهاي در حال افزايش مي شود.اين مرحله را‍‍‎((مرحله بلاست)) مي نامند و منادي مرگ بيمار در عرض ۳ تا ۶ ماه است. حوادثي كه را از مرحله بلاست مي كشانند شناخته نشده اند. معمو لاً هيپر ديپلوئيدي يا ساير اختلالات كروموزومي، همراه با كروموزوم فيلا دلفيا ديده مي شوند. در ۲۰درصدد موارد بحرانهاي بلاست ، سلولهاي بلاست داراي شاخص هايي بامنشاء سلول لنفو ئيد،مثل آنزيم

داكسي نوكلئوتيديل ترانسفر از انتهايي (tdt) هستند اين يافته در اقدامات درماني ما مهم است زيرا داروهايي كه در بد خيمي هاي لنفوئيد مفيد هستند (مثل وينكريستين و پردنيزون)ممكن است در يك بحران بلاست از نوع لنفوئيد(TDt مثبت) نيز مفيد باشند.وليكن روي هم رفته ،درمان بحران هاي بلاست رضايت بخش نبوده و دوره هاي بهبودي نيز بسيار كوتاه خواهند بود.
استفاده از اينترفرون آلفاي نو تركيب در فاز مزمن CML ممكن است باعث بهبود هماتولوژيك شده و كروموزوم فيلادلفيا را سركوب كند. در حال حاضر ،پيوند مغز استخوان آلوژن در بيماران به دقت انتخاب شده ءمبتلا به CML ،تنها شانس ايجاد زندگي طولاني مدت بدون بيماري (و يا حتي درمان قطعي )محسوب مي شود

.
لوسمي لنفوسيتيك مزمن :
لوسمي لنفوسيتيك مزمن CLL) ) توسط دكتر ويليام دامشك به صورت ‍‍‍‎« يك بيماري تجمعي از لنفوسيت هايي كه از نظر ايمني بي كفايت هستند» ،تعريف شده است ؛ اين تعريف ،تعريف خلاصهء است كه اكثر بيماران را در بر مي گيرد .
CLL بيماري افراد مسن تر است و در كمتر از ۱۰ درصد موارد ،بيماران زير ۵۰ سالگي هستند. مردان ۲ برابر زنان به CLL مبتلا مي شوندو مانند تمام انواع لوسمي ها ،بيماري در سفيد پوستها شايعتر از سيياه پوستان است.

تشخيص CLL بر اساس وجود لنفوسيتوز مطلق و پايدار در خون محيطي ،به ميزان بيش از ۱۵۰۰۰ سلول در ميكروليتر ، صورت مي گيرد. مغز استخوان اين بيماران پر سلول بوده و بيش از ۴۰ درصد از سلولهاي آن لنفوسيت هستند. لنفوسيتها ي موجود در خون محيطي و مغز استخوان ،ا ز نوع كوچك و خوب تمايز يافته هستند . بزرگ شدن آهستهء غدد لنفاوي و نيز بزرگ شدن تدريجي كبد و طحال ناشي از تجمع لنفوسيت هاي نئوپلاستيك،ممكن است در مراحل اوليه يا انتهايي بيماري رخ

بدهند.بي كفايتي ايمني در جمعيت لنفوسيتها ي در حال افزايش ،باعث هيپوگاما گلوبولينمي و مستعد شدن بيمار به عفونت و بروز پديده هاي خود ايمني (مانند توليد آنتي بادي بر عليه گلبول قرمز خود بيمار و ايجاد كم خوني هموليتيك كومبس مثبت )مي شود . در جدول ۲۵ ،اختلالات ايمني موجود در CLL را مورد بررسي قرار مي دهد.
لنفوسيت هاي موجود در لوسمي لنفوسيتيك مزمن ،معمولاً از تكثير كلونال لنفوسيت ها

ي B حاصل شده اند و با آرايش مجدد كلونال يك ژن ايمونوگلوبوليني ،مشخص مي شوند.
تمام سلولهاي بدخيم در روي غشاي پلاسمايي خود داراي مولكولهاي ايمونوگلوبولين با ايديوتيپ يكسان و زنجيره سبك واحد مشترك هستند.شايعترين ايمونوگلوبولين سطحي ،IgD و IgM بوده و بر متوقف شدن بلوغ كلون بدخيم دلالت دارند. وجود دو كلاس زنجيرهء سنگين ،ردكنندهءمفهوم مونوكلونال بودن نيست ،زيراgM Iو IgD هر دو ويژگي هاي ايديوتيپي يكساني دارند و نماينگر ثبوت در مراحل اوليه تمايز لنفوسيت هاي B طبيعي هستند.
لنفوسيت هاي CLL ،همچنين آنتي ژن Ia ،گيرنده براي C3 ،و گيرنده براي قسمت FC ايمونوگلوبولين مي باشند، اما پاسخهاي B cell مختلي به ميتوژنها مي دهند. در CLL نوع B cell ،عملكرد T cell نيز غير طبيعي است.
در حدود ۱ درصد از بيماران مبتلا به cll ، عمدتاً داراي لنفوسيت هاي T در خون محيطي خود هستند.
اين لنفوسيتها با گلبول قرمز خون گوسفند تشكيل روزت داده و ايمونوگلوبولين سطحي ندارند. نوع Tسل cll ،پيش آگهي بدتري نسبت به نوع داراي سلول B دارد . در اين بيماران ،درگيري پوستي بطور شايع ديده مي شود و روشهاي استاندارد درمان cell ،در مورد اين افراد تاثير كمتري دارند.
علت cll ناشناخته است. اگرچه گاهي اوقاتوقوع چند مورد cll در يك فاميل ديده شده است ،ولي هيچ اساس محكم ژنيتيكي براي بيماري يافت نشده و نيز برخورد بااشعه يا ساير عوامل مولد جهش (مثل عوامل آلكيله كننده ) ،در ايجاد بيماري دخيل دانسته نشده اند .

اختلالات كرموزومي ( بخصوص كروموزومهاي ۱۲ و ۱۴ ) در نيمي از بيماران مبتلا به cll ديده مي شوند. تا امروز ، اطلاعات قانع كننده اي در مورد علت ويروسي بيماري ارائه نشده اند.
سيستم مرحله بندي باليني بيماري كه توسط راي و همكاران طراحي شده و پيش آگهي بيماري بر اساس وضعيت بيماري در هنگام تشخيص بار اول ، تعيين مي نمايد( جدول ۲۶ ) كمك بزرگي به درك سير طبيعي بيماري cll مي كند .
مراحل بيماري ،منعكس كننده مفهوم «تجمعي » ذات بيماري cll هستند .مرحله O ،شامل لنفوسيتوز تنهاست. مراحل I , II نماينگر افزايش حجم تومور هستند( غدد لنفاوي ،كبد ،طحال ). كم خوني ترمبوسيتوپني موجود در مراحل IV, III ، بيانگر جايگزيني مغز استخوان (كه خون سازي طبيعي را مختل مي كند.) و بزرگي طحال ( كه سبب كوتاهي طول عمر پلاكت ها و گلبول قرمز مي شود.) ،هستند . اكثر بيماران در هنگام ،تشخيص در مرحلهء I , O يا II بيماري قرار دارند.

در مورد CLL ، درمان تسكين دهندهء قطعي براي اين بيماري وجود ندارد . درمان معمولاً در مرحله ء بدون علامت قطع مي شود در صورتيكه شكاياتي مثل بزرگي غدد لنفاوي ، بزرگي طحال ،كم خوني پيشرونده ، و / يا ترومبوسيتوپني رخ بدهند، عوامل آلكيله كننده (مثل كلرامبوسيل ) و پردنيزون مفيد خواهند بود . تاباندن اشعه به طحال يا به نواحي داراي غدد لنفاوي بزرگ نيز ممكن است سودمند باشد. بيماراني كه در مراحل IV , III مراجعه مي كنند، بايد سريعاً درمان شوند ،زيرا ميزان بقا در اين افراد اندك است (متوسط ۲ سال ) . تجويز گاما گلوبولين داخل وريدي ، ممكن است به كاهش بروز عفونتهاي شديد ، كمك نمايد.

برخلاف CML ، هيچگونه مرحلهء بلاستي قابل پيش بيني در CLL وجود ندارد ، ولي بيماري ممكن است گاهي اوقات به يك نئوپلاسم لنفوسيتيك به نام لنفوم هيستيوسيتيك منتشر ( سندرم ريشتر ) كه از نظر باليني بدخيم تر است ، تغيير ماهيت بدهد. لوسمي پرولنفوسيتيك كه فرم شديد تري از cll است نيز ، ممكن است در بيماران مبتلا به cll ايجاد شود.

لوسمي سلول موئي :
لوسمي سلول موئي( HCL ) ( كه به نام ريتكوليو آندوتليوز لوسميك هم ناميده مي شود.) ، يك اختلال نئو پلاستيك است كه با وجود « سلولهاي موئي » در گسترش خون محيطي و مغز استخوان مشخص مي شود .
سلولهاي موئي از نظر ظاهر ، شبيه لنفوسيتهائي هستند كه زوائد سيتوپلاسمي ظريف از آن خارج مي شود . اين سلولها بر خلاف سلولهاي B معمولي ، توانائي فاگوسيتوز دارند ، با روش رنگ آميزي اسيد فسفاتاز مقاوم به تارترات ( TRAP) به خوبي رنگ مي پذيرند، و از نظر گيرندهء با تمايل اندك اينتراوكين ۲ (CD2S) مثبت هستند.

اين لوسمي شكل نادري از لوسمي ها بوده و ۲-۱ درصد كل لوسمي ها را شامل ميشود.HCL در مردان شايعتر از زنان است و معمولاً به صورت يك پان سيتوپني(كه به آهستگي پيشرفت ميكند.) و اسپلنومگالي ظاهر مي شود.اگر بزرگي طحال دردناك باشد و يا سيتوپني شديد ايجاد شود ،برداشتن طحال مفيد خواهد بود . شيمي درماني به اكثر بيماران مبتلا به لوسمي سلول موئي

كمكي نمي كند ، اما اكثر بيماران مبتلا به HCL به الفا اينتر فرون ،۲- داكسي كوفورمايسين ( pentostatin ) ،ويا ۲- كلرو آدنوزين پاسخ داده و يك رميسيون هماتولوژيك كامل بدست مي آورند .
تجويز G_CSF نيز ممكن است سبب اصلاح لكوپني شود . ميانگين طوطل عمر بيماران مبتلا به لوسمي سلول موئي ،۳ تا ۵ سال است و بعضي از بيماران نيز سالهاي متمادي پس از تشخيص ، با درمان بسيار كمي زنده مي مانند.
لوسمي هاي حاد :

در لوسمي هاي حاد ، سلول هاي خونساز غير بالغ بدون تمايز به سلولهاي خوني بالغ طبيعي ،تكثير مي يابند. سلولهاي تكثير يابنده ،چه ميلوبلست و جه لنفو بلاست اجازه نمي دهند كه توليد طبيعي اريتروسيت ها ، گرانولوسيت ها و پلاكت ها رخ بدهد. اين مسئله منجر به عوارض باليني عمدهء بيماري يعني كم خوني ، استعداد ابتلا به عفونت ، و خونريزي مي شود.
سلولهاي لوكميك نا بالغ ، سبب ارتشاح بافتها نيز مي شوند و اين امر به اختلال عملكرد اعضا منجر مي گردد.
در بيشتر موارد لوسمي حاد ، نمي توان هيچ حالت يا اتفاق زمينه سازي را براي بيماري كشف نمود ، ولي در موارد معدودي همراهي بيماري با يك عامل يا عوامل شناخته شده اي كه همراه با لوسمي حاد ديده مي شوند ،شامل تابيدن اشعه ، ويروس ها ،زمينه ژنتيكي ،ومواد شيميايي هستند (جدول ۲۷ ) .
اينكه چگونه عوامل مذكور بر روي سلولهاي مادر طبيعي مغز استخوان تاير مي گذارند و يك كلون بدخيم فاقد قدرت تمايز را ايجاد مي كنند ، شناخته نشده است.
لوسمي هاي حاد به دو دستهء وسيع تقسيم مي شوند:
لوسمي لنفوبلاستيك حاد (ALL) و لوسمي ميلوبلاستيك حادAML ) ) .ALL عمدتاً بيماري اطفال و AML عمدتاً بيماري بالغين است ،ولي در حدود ۲۰درصداز لوسمي هاي بالغين از نوع لنفوبلاستيك هستند.از آنجا كه سيرطبيعي ودرمان اين دو نوع لوسمي متفاوت است،تشخيص اين دو از يكديگر حائزاهميت خواهدبود.مهمترين راه افتراق اين دو،مورفولوژي مغز استخوان است،ولي رنگ آميزي بافتي –شيميايي وبررسي شاخص هاي سطحي وسيتوپلاسمي نيز دراين افتراق،مفيد هستند(جدول ۲۸)تغييرات كروموزومي موجود در لوسمي حاد ،ارتباطي با نوع سلولي لوس

مي دارند.براي مثال ،ترتيب كروموزومي به صورت(۱۷و۱۵)در لوسمي پروميلوسيتيك حادديده مي شود.يك زير گروه از بيماران وجود دارندكه مبتلابهALL آتيپيك هستندودرسلولهاي آنها ،كروموزوم فيلادلفيا ديده مي شود.
به خاطر ناهمگوني كه در اين دو دسته وسيع لوسمي هاي حاد وجود دارد،يك گروه فرانسوي،امريكايي وانگليسي(FAB )تقسيم بندي دقيق تر وجزئي تر را ارائه كرده اندكه در بررسي سير بيماري ودرمان لوسمي هاي حاد مفيد است (جدول۲۹).در لوسمي هاي ميلوبلاستيك،زير گروههاي مورفولوژيك موجود ،ارتباط نسبتامشخصي را باوضع باليني دارا هستند.براي مثال لوسمي پروميلوسيتيك حاد(M3 )همراه با انعقاد منتشر داخل عروقي(DIC )است .گرانولهاي مشخص سيتوپلاسمي در پروميلوسيت ها ،آنزيمهايي را آزاد مي كنند كه آبشار انعقاد را تحريك كرده وانعقاد داخل عروقي را تسريع مي نمايند.
لوسمي مونوسيتيك حاد(M5 )نيز،همراه ا ارتشاح سلولهاي لوسميك در پوست ولثه هاست .در ميان لوسمي هاي لنفوبلاستيك ،زير گروهL1 عمدتا در كودكان وزير گروه L2 عمدتا در بالغين ديده مي شود.زير گروهL3 نادر بوده وپيش آگهي بدي دارد.
تشخيص لوسمي حاد به ندرت مشكل است.بيمار معمولا به طور حاد دچار بيماري شده وباشكايت ناشي از عملكرد غير طبيعي مغز استخوان (مثل عفونت ناشي از گرانولوسيتوپني ،خونريزي ناشي از ترومبو سيتوپني و/يا كم خوني ناشي از عدم بلوغ اريتروئيد )،مراجعه مي نمايد.درد استخواني به علت توسعه مغز استخوان لوسميك،ممكن است وجود داشته باشد .درALL ،لنفاد نوپاتي واسپلنومگالي يافته هاي شايعي هستند .تعداد كلي گلبولهاي سفيد خون،معمولاًً افزايش يافته و گاهي به بالاي ۱۰۰۰۰۰عدد در ميكروليتر مي رسد ولي مي تواند طبيعي يا حتي كم(كمتر از ۳۰۰۰در ميكروليتر)نيز باشد در صد كمي از بيماران ،با سيتوپني (لوسمي aleukemic) مراجعه مي كنند اين حالت بايد از كم خوني آپلاستيك افتراق داده شود گسترش خون ،تقريباً هميشه غير

طبيعي بوده و نمايانگر سلولهاي بلاست به طور عمده همراه باتعداد كمي لكوسيت بالغ طبيعي است ميزان هموگلوبين و شمارش پلاكت نيز تقريباً هميشه كاهش مي يابند اما مقادير مطلق آنها به سرعت شروع روند لوكميك بستگي دارند ميزان اسيد اوريك خون به علت افزايش چرخه گلبولهاي سفيدمعمولاً افزايش مي يابند و بااينكه نقرس باليني نادر است اما آسيب كليوي ناشي از هيپر اوريسمي ممكن است رخ بدهد انجام دادن آسپيراسيون و بيوپسي مغز استخوان تشخيص قطعي را خواهد كرد مغز استخوان تقريباً هميشه پر سلول است و متراكم

و حاوي صفحه هايي از سلولهاي مونوتون تمايز نيافته است كه جايگزين اعضاي طبيعي مغز استخوان شده اند
تشخيص لوسمي حاد يك فوريت پزشكي است .ساعات يا روز هاي اوليه پس از تشخيص بايد صرف بهبود بخشي به علايم بيمار و آماده كردن او براي درمان بشوند اگر شمارش گلبول سفيد بيش از ۱۰۰۰۰۰در ميكروليتر باشد بيمار در معرض خطر زيادي براي خونريزي مغزي ناشي از لوكوستاز (يعني انسداد وآسيب عروق خوني انباشته از بلاستهاي
سفت و غير قابل انعطاف )قرار خواهد گرفت در اين هنگام بايد در صورت امكان اقدامات فوري براي كاستن شمارش گلبولهاي سفيد از طريق آغاز شيمي درماني و يا انجام لو كافرز ،صورت بپذيرند آلوپويرينول نيز يك مهار كننده گزانتين اكسيداز است به طور همزمان براي كاهش توليد اسيد اوريك كه هنگام درمان به علت تخريب لكوسيتها ايجاد مي شود تجويز مي گردد ممكن است دادن انتي بيوتيك براي كنترل عفونت(در اين بيماران به خاطر نبودن يا كم بودن گرانولوسيت هاي بالغ تهديد

كننده حيات هستند )لازم باشد انتقال خونيا كلبولهاي قرمز براي حفظ سطح مناسب هموگلوبين خون و يا پلاكت براي جلوگيري از خونريزي معمولاًضروري است لوسمي حاد يكي از بدترين تشخيص هايي است كه ممكن است گريبانگر يك بيماري شود درمان اوليه بايد شامل صرف وقت كافي با بيمار وخانواده وي براي اطمينان دادن به آنان و توضيح در مان وبرنامه هاي حمايتي باشد
درمان اختصاصي لوسمي حاد ،در درجه اول شامل شيمي درماني استو گاهي اوقات مي تواند از پرتو درماني هم به عنوان مكمل استفاده كرد تعداد كل سلولهاي لوسميك در هنگام تظاهر باليني بيماري حدود ۱۰ به توان ۱۱ وتا ۱۰ به توان ۱۲ عدد حدس زده مي شود.
دارو هاي شيمي درماني از كينتيك دسته اول پيروي مي كند يعني دارو بأى هر بار تجويز درصد ثابتي از سلوله (مثلاً ۹۹درصد ) را مي كشد. بهبود كامل باليني توام از بين رفتن تمام علائم قابل جستجوي لوسمي در خون و مغز استخوان هنگامي حاصل مي شود كه تعداد سلولها از ۱۰ به توان ۱۲ به ۱۰ به توان ۹ عدد برسد . همين مقدار درمان لازم است تا تعداد سلولها را از ۱۰ به توان ۹ به ۱۰ به توان ۷ عدد كاهش دهد بنابراين ريشه كن كردن سلولهاي لوسميك تا آخرين عدد به وسيلهء شيمي درماني امري تقريباً غير ممكن است.
داروهاي شيمي درماني با هدف متوقف كردن تكثير سلولي تجويز مي شوند .داروهاي هر كدام بر روي مرحلهءخاصي از چرخهء سلولي اثر مي گذارند و برنامه هاي درماني ويژه چنان طرحي مي شوند كه با كينتيك چرخهءسلولي مطابقت داشته باشند .
مثالي از يك برنامه درماني براي لوسمي لنفو بلاستيك حاد در جدول ۳۰ آورده شده است ،برنامه هاي مشابهي نيز براي درمان AML وجود دارند كه در آنها سيتوزين آرابينوزيدو دائونوروبيسين ،عوامل انتخابي هستند.
درمان كامل لوسمي حاد با استفاده از برنامه هاي شيمي درماني سخت و درمان حمايتي دقيق گاهي اوقات امكان پذير است . اما نتايج اميدوار كننده اي كه در كودكان مبتلا به ALL به دست

آمده اند (يعني زنده ماندن بيش از ۶۰ درصد بيماران در حالت بهبودي كامل و يا حتي علاج قطعي بعد از گذشت ۵ سال ) در بزرگسالان ديده نشده اند.
حدود ۳۰ درصد از بالغين مبتلا به ALL ممكن است بهبودي طولاني مدت داشته باشند اين درصد در مورد AML بطور قابل توجهي كمتر است .
و فقط ۱۰ تا ۲۰ درصد بيماران مبتلا به AML به مدت ۵ سال در حال بهبودي مي مانند