فيزيولوژي عضله‌ي اسكلتي

سلولهاي عضلاني سلولهايي هستند كه تا حد زيادي براي تبديل انرژي شيميايي به انرژي مكانيكي تخصص يافته‌اند .به طور اختصاصي ، سلول‌هاي عضلاني انرژي را به شكل آدنوزين‌ تري فسفات (ATP) براي توليد نيرو يا انجام كار مورد استفاده قرار مي‌دهند . براساس اينكه كار مي‌تواند به صورت مختلف ومتعدد ( مانند جابجايي، پمپ كردن خون ، يا حركت موجي و دودي ) انجام گيرد ، چندين نوع عضله در رابطه با اين عملكردها تعامل يافته است .سه نوع اساسي عضله عبارتند از : عضله‌ي قلبي ، عضله‌ي اسكلتي ، وعضله‌ي صاف .

عضله‌ي اسكلتي عضله‌ي مخطط است كه تحت كنترل ارادي مي‌باشد ( يعني ، توسط دستگاه عصبي مركزي كنترل ميشود ) و نقش كليدي در فعاليتهاي متعدد مانند حفظ وضعيت بدن ، جا به جايي ، سخن گفتن ، و تنفس ايفا مي‌كند حالت مخطط سلول‌هاي عضله‌ي اسكلتي حاصل آرايش فوق العاده سازمان يافته‌ي مولكول‌هاي اكتين و ميوزين است . قلب از عضله‌ي قلبي تشكيل مي‌شود .اگر چه اين عضله مخطط است ، اما يك عضله‌ي غير ارادي محسوب مي شود ( يعني ، توسط پيشاهنگ داخلي كنترل مي‌شود و توسط دستگاه عصبي اتونوم تعديل مي‌شود عضله‌ي صاف ، كه فاقد حالت مخططي كه در عضله‌ي اسكلتي و قلبي ملاحظه مي‌شود ، مي‌باشد ، يك عضله‌ي غير ارادي است كه به طور تيپيك اندام‌هاي تو خالي ( مثل كيسه‌ي مثانه ، لوله گوارش، عروق خوني ) را مي‌پوشاند . در هر سه نوع عضله ، نيرو توسط ميان كنش اكتين و ميوزين عضله ايجاد مي‌شود ، فرايندي كه به افزايش زودگذر Ca2+ داخل سلولي نياز دارد .

سازمان دهي عضله‌ي اسكلتي
فيبرهاي عضلاني

هر عضله از سلول‌هاي متنابهي موسوم به فيبرهاي عضلاني تشكيل مي‌شود .لايه‌اي بافت همبند موسوم به اندوميزيوم هر يك از فيبرهاي مزبور را محاط مي‌كند . آنگاه ، تك تك فيبرهاي عضلاني توأماً در فاسي كل‌هايي گروه‌بندي مي‌شوند ، كه توسط بافت همبند ديگري موسوم به پري ميزيوم احاطه مي شوند . در پري ميزيوم عروق خوني و اعصابند كه تك تك فيبرهاي عضلاني را پشتيباني مي‌كنند . در نهايت ، فاسيكل‌ها براي تشكيل عضله به همديگرمي‌پيوندند . غلاف بافت همبندي كه عضله را مي پوشاند ، اپي ميزيوم ناميده مي‌شود و عضله را به اسكلت بدن متصل مي‌كند . سه لايه بافت همبند عضله به طور عمده از فيبرهاي الاستين و كلاژن تشكيل مي‌شوند ، وبراي انتقال حركت مولكول‌هاي اكتين و ميوزين به اسكلت بدن براي حركت عمل مي‌كنند .
سلولهاي منفرد عضله‌ي اسكلتي باريكند ( با قطر تقريبي ۱۰ تا ۸۰ ميكرون ) اما م

ي‌توانند به مقدار زيادي استطاله يابند وطويل شوند ( بالاي ۲۵ سانتي‌متر طول پيدا مي‌كند ) هر فيبر عضله‌ي اسكلتي حاوي دسته‌هاي فيلامنت ، موسوم به ميوفيبريل، مي‌باشد كه در طول محور سلول حركت مي‌كند الگوي مخطط درشت سلول حاصل الگوي تكراري در ميوفيبريل مي‌باشد . به طور اختصاصي ، آرايش منظم فيلامنت‌هاي نازك و ضخيم در ميوفيبريل‌هاي جفت شده‌ي مزبور با‌ آ‌رايش بسيار سازمان يافته‌ي ميوفيبريل‌هاي مجاور است كه ظاهر مخطط به عضله‌ي اسكلتي مي‌دهد .
ميوفيبريل‌ را مي‌توان به طور طولي به ساركومرهايي تقسيم كرد . ساركومر توسط دوخط تيره‌ي موسوم به خطوط Z مشخص مي‌شود ، و واحد انقباضي مكرري در عضله‌ي اسكلتي به نمايش مي‌ گذارد . طول متوسط ساركومر ۲ ميكرون مي‌باشد . در هر طرف خط Z نوار روشن ( نوار – I) ميباشد ، كه اصولاً حاوي فيلامنت‌هاي نازك متشكل از پروتئين اكتين مي‌باشد . ناحيه‌ي بين دو نوار I در ساكرومرنوار A مي‌باشد كه اصولاً حاوي فيلامنت‌هاي ضخيم و نازك را نشان مي‌دهد . ناحيه‌ي روشن در مركز ساركومر وجود دارد كه به نوار H معروف است .اين بخشي قسمتي از نوار A را نمشان مي‌دهد كه حاوي فيلامنت‌ هاي ضخيم ميوزين است ، اما هيچ گونه فيلامنت اكتين ندارد . لذا فيلامنت‌هاي اكتين از خط Z تا لبه‌ي نوار H گسترش مي‌يابند ، و يا قسمتي از فيلامنت ضخيم در نوار A همپوشاني دارند .
خط تيره ، موسوم به خط M، در مركز ساركومر حياتي هستند . هر ميوفيبريل در فيبر عضلاني توسط شبكه‌ي ساركوپلاسمي (SR) احاطه مي‌شود . SR يك شبكه‌ي غشايي داخل سلولي است كه نقش حياتي در تنظيم غلظت‌هاي Ca2+ داخل سلولي ايفا مي‌ كند . پنجه در پنجه شدن‌هاي ساركولما ، موسوم به توبول‌هاي T ، به داخل فيبرهاي عضلاني نزديك انتهاهاي نوار A حركت مي‌ كنند ( يعني نزديك به SR) البته ، SR و توبول‌هاي T، دستگاه غشايي متمايزي دارند .SR يك شبكه‌ي داخل سلولي است ، در حاليكه توبول‌هاي T در تماس با فضاي خارج سلولي هستند . شكافي ( تقريباً به عرض ۱۵ نانومتر ) توبول‌هاي T را از SR جدا مي‌كند . قسمتي از SR كه نزديك‌ترين فاصله را به توبول‌هاي T دارد سيسترن پاياني ناميده مي شود ، و جايگاه آزاد سازي Ca2+ است ، كه براي انقباض عضله‌ي اسكلتي حياتي است قسمت‌هاي طولي SR با سيسترن پاياني پيوسته هستند ، ودر طول و همراه با ساركومر گسترش مي‌يايند . اين قسمت از SR حاوي دانسيته‌ي بالايي از پروتئين پمپ Ca2+ است ( يعني Ca2+- ATPase) كه براي بازگرداندن مجدد و تغليظ Ca2+ در SR ، و بدين ترتيب در شل شدن عضله ،‌حياتي است .
فيلامنت‌هاي ضخيم و نازك در ساركومر ميوفيبريل به مقدار زيادي سازمان دهي شده‌اند .

همانطوري كه ذكر شد ، فيلامنت‌هاي نازك اكتين از خط Z به طرف مركز ساركومر امتداد مي يابند ، در حالي كه فيلامنت‌هاي ميوزين ضخيم در مركز قرار مي‌گيرند ، و با قسمتي از فيلامنت‌هاي نازك اكتين ناهمسو همپوشاني مي‌كنند . فيلامنت‌هاي ضخيم ميوزين توسط پروتئين اسكلت سلولي موسوم به تايتين به خطوط Z متصل مي‌شوند . تايتين يك پروتئين الاستيك ، بسيار بزرگ ( و

زن مولكولي متجاوز از KD 3000 ) مي‌باشد كه از خط z به مركز ساركومر امتداد مي‌يابد و به ظاهر براي سازمان دهي و آرايش فيلامنت‌هاي ضخيم در ساركومر اهميت دارد . فيلامنت‌

هاي ضخيم و نازك طوري جهت‌گيري مي‌كنند كه در منطقه‌ي همپوشاني در ساركومر ، هر فيلامنت ضخيم ميوزين توسط آرايش شش وجهي فيلامنت‌هاي نازك اكتين احاطه مي‌شود . ميان كنش وابسته به Ca2+ فيلامنت‌هاي ضخيم ميوزين و نازك اكتين است كه نيروي انقباض را بعد از تحريك عضله توليد مي‌ كند .
فيلامنت‌هاي نازك اجتماع مولكول‌هاي اكتين ( G- اكتين، يا اكتين گلبولي ) هستند . از دورشته فيلامنت هليكسي موسوم به F- اكتين يا اكتين رشته‌اي تشكيل شده‌ اند . پروتئين اسكلت سلولي نبولين در طول فيلامنت اكتين گسترش يافته وممكن است در تنظم طول فيلامنت نازك شركت كند . ديمرهاي پروتئين تروپوميوزين در تمام فيلامنت اكتين امتداد مي‌يابند وجايگاه‌هاي اتصال ميوزين بر روي مولكولهاي اكتين را مي‌پوشانند . هر ديمر تروپوميوزين روي هفت مولكول اكتين امتداد مي يابد ، به ترتيب ديمرهاي تروپوميوزين بعدي يا شكل فضايي سر به دم آرايش مي‌يابند . كمپلكس تروپونين از ۳ زير واحد ( تروپونين – T ، تروپونين -I، و تروپونين – C) تشكيل مي‌شوند وبر روي هر ديمر تروپوميوزين حضور دارد و وضعيت مولكول تروپوميوزين بر روي فيلامنت اكتين را متاثر ميكند ، وبدين ترتيب توانايي تروپوميوزين براي جلوگيري از اتصال ميوزين به فيلامنت اكتين تحت تأثير قرار مي‌گيرد . تروپونين – T به تروپوميوزين متصل مي شود ، تروپونين – I مهار اتصال ميوزين به اكتين توسط تروپوميوزين را تسهيل مي‌كند ،‌و تروپونين C به يون Ca2+ متصل مي‌شود .اتصال Ca2+ به تروپونين – C حركت تروپوميوزين بر روي فيلامنت اكتين را پيش مي برد، جايگاه‌هاي اتصال – ميوزين را در معرض قرار مي‌دهد ، و بدين ترتيب ميان كنش فيلامنت‌هاي اكتين وميوزين و انقباض ساركومر را موجب مي‌شود .
ميوزين يك پروتئين بزرگ است ( با وزن مولكولي تقريبي kDa480) ميوزين از شش پلي پپتيد مختلف با يك جفت زنجيره‌ي سنگين بزرگ ( با وزن مولكولي تقريبي kDa200) ودو جفت زنجيره‌ي سبك ( با وزن مولكولي تقريبي kDa 20) تشكيل شده است . زنجيره‌هاي سنگين به صورت شكل فضايي آلفا – هليكسي به هم مي‌چسبند و تشكيل قطعه‌ي استوانه مانند بلندي را مي‌دهند به طوري كه قسمت پايانه‌ي N- هر زنجيره‌ي سنگين يك سر گلبولي بزرگ را تشكيل مي‌دهند . منطقه‌ي سر به دور از فيلامنت ضخيم به طرف فيلامنت نازك اكتين امتداد مي يابد و قسمتي از مولكول است كه مي‌تواند به اكتين متصل شود ، ميوزين نيز قادر به هيدروليز ATP مي‌باشد ، و فعاليت ATPase در سر گلبولي نيز قرار دارد . دو جفت از زنجيره‌هاي سبك با سر گلبولي مرتبط هستند . يكي از اين جفت زنجيره‌هاي سبك كه به زنجيره‌هاي سبك ضروري موسوم است براي فعاليت ATPase ميوزين حياتي است . جفت ديگر زنجيره‌ي سبك كه گاهي به آن زنجيره‌ي سبك تنظيمي مي‌گويند ، ممكن است كينتيك اتصال ميوزين و اكتين را تحت شرايط خاصي متأثر سازد . لذا فعاليت ATPase ميوزين در سرگلبولي ميوزين قرار دارد ، و به حضور زنجيره‌هاي سبك ( به ويژه ، زنجيره‌هاي سبك ضروري ) نياز دارد .
فيلامنت‌هاي ميوزين به واسطه‌ي اجتماع دم به دم مولكول‌هاي ميوزين تشكيل مي‌شوند ، و در نهايت اين اجتماع منجر به آرايش دو قطبي فيلامنت‌ ضخيم مي‌شود . سپ

س فيلامنت ضخيم در هر دو سو از منطقه‌ي مركزي به واسطه‌ي اجتماع سر به دم مولكول‌هاي ميوزين امتداد مي‌يابد ، وبدين ترتيب سازمان دهي دو قطبي فيلامنت ضخيم را تمركز در خط M را حفظ مي‌كند . چنين آرايش دو قطبي براي كشيدن توامان خطوط Z ( يعني كوتاه شدن طول ساركومر ) حين انقباض حياتي است . مكانيسم‌هاي كنترل كننده اين ساختار فوق العاده سازمان يافته فيلامنت ضخيم ميوزين نامعلوم هستند ، هر چند تصور مي‌

شود پروتئين اسكلت سلولي تايتين در تشكيل چوب بست براي سازمان‌دهي و آرايش فيلامنت ضخيم در ساركومر شركت مي‌كند . پروتئينهاي ديگر موجود در فيلامنت ضخيم ( مثل ، ميومزين و پروتئين – C) نيز ممكن است در سازمان‌بندي دو قطبي و يا در بسته‌بندي فيلامنت ضخيم شركت كنند .

كنترل فعاليت عضله‌ي اسكلتي
اعصاب حركتي و واحدهاي حركتي
عضله‌ي اسكلتي توسط دستگاه عصبي مركزي كنترل مي‌شود . به طور اختصاصي ، هر عضله‌ي اسكلتي توسط نرون آلفاي حركتي عصب‌رساني مي‌شود . اجسام سلولي نرون‌هاي آلفاي حركتي در شاخ شكمي طناب نخاعي قرار دارند .
اكسون‌هاي حركتي از طريق ريشه‌ هاي شكمي خارج مي‌شوند و از ميان اعصاب محيطي مخلوط به عضله مي‌رسند . اعصاب حركتي در عضله شاخه شاخه مي‌شود ، به طوري كه هر شاخه يك فيبر عضلاني را عصب دهي مي‌ كند .
يك واحد حركتي از عصب حركتي و همه‌ي فيبرهاي عضلاني كه عصب‌دهي مي‌شوند ، تشكيل مي‌شود . واحد حركتي واحد انقباضي ، عملي به شمار مي‌رود ، زيرا همه‌ي سلولهاي عضلاني در واحد حركتي زماني كه عصب حركتي شليك مي‌كند به طور همزمان منقبض مي‌شوند . اندازه‌ي واحدهاي حركتي در عضله بسته به عملكرد عضله تغيير مي‌كند. در عضلات راست كننده‌ي چشم واحدهاي حركتي كوچك هستند ( يعني ، تنها تعداد كوچكي از فيبرهاي عضلاني توسط نرون حركتي عصب دهي مي‌شوند ) . و لذا ، حركت چشم مي‌ تواند به طور دقيق كنترل شود در مقابل واحدهاي حركتي عضله‌ي پشت بزرگ هستند ، كه حفظ وضعيت راست را تسهيل مي‌كند . فعال كردن تعداد متغييري از واحدهاي حركتي در عضله روشي است كه در آن تانسيون حاصل از عضله را مي‌توان كنترل كرد .
اتصال عصبي عضلاني تشكيل شده از نرون حركتي آلفا صفحه‌ي انتهايي ناميده مي شود .
استيل كولين آزاد شده از نرون حركتي آلفا در اتصال عصبي عضلاني پتانسيل عملي در فيبر عضلاني توليد مي‌كند ، كه به سرعت در طول مسير آن سير مي‌كند . مدت زمان پتانسيل عمل در عضله‌ي اسكلتي كمتر از ۵ ميلي‌ ثانيه مي‌

باشد . اين مقدار با مدت زمان پتانسيل عمل در عضله‌ي قلب فرق اساسي دارد ، به طوري كه مدت زمان پتانسيل عمل در عضله‌ي قلب تقريباً ۲۰۰ ميلي ثانيه مي‌باشد . مدت زمان كوتاه پتانسيل عمل عضله‌ي اسكلتي امكان انقباض‌هاي بسيار سريع فيبر را فراهم مي‌ كند ، و تا كنون مكانيسم ديگري كه توسط آن نيروي انقباض بتواند افزايش يابد ، وجود ندارد . افزايش تانسيون توسط تحريك مكرر عضله كزاز ناميده مي‌شود .

جفت شدن تحريك – انقباض

زماني كه پتانسيل عمل در طول ساكولماي فيبر عضله منتقل مي‌شود وسپس به داخل توبول‌هاي T مي‌رود . يون Ca2+ از پايان سيسترن S

R به داخل ميوپلاسم آزاد مي‌شود. اين آزاد سازي Ca2+ از SR غلظت Ca2+ داخل سلولي را بالا ميبرد ، كه آن نيز به نوبه‌ي خود ميان كنش اكتين – ميوزين و انقباض را پيش مي‌برد .
پتانسيل عمل طول عمر فوق العاده كوتاهي ( تقريباً ۵ ميلي ثانيه ) دارد . افزايش Ca2+ داخل سلولي اندكي بعد از پتانسيل عمل شروع مي شود، و در حدود ۲۰ ميلي ثانيه به اوج خود مي‌رسد . اين افزايش Ca2+ داخل سلولي انقباضي موسوم به تكانه را به راه مي‌ اندازد .
مكانيسمي كه تحت آن افزايش Ca2+ داخل سلولي صورت مي‌گيرد شامل ميان كنش بين پروتئين در توبول –T و سيسترن پاياني مجاور SR مي‌باشد . همان طوري كه قبلاً تشريح شد توبول – T نشان دهنده يك فرورفتگي ساركولما مي‌باشد ، كه به داخل فيبر عضلاني امتداد مي‌يابد و مجموعه‌اي با ارتباط نزديك با سيسترن پاياني SR تشكيل مي‌دهد . ارتباط توبول – T با دو بخش انتهايي سيسترن SR ترياد ناميده مي شود . اگر چه شكافي ( تقريباً به عرض ۱۵ نانومتر ) بين توبول – T و سيسترن پاياني وجود دارد ، اما پروتئين‌ها اين شكاف را با پلي مي‌پوشانند . براساس تصاوير آنها در ميكروگراف‌هاي الكتروني پروتئين‌ هاي پل زننده مزبور پاها ناميده مي‌شوند . پاهاي مزبور كانال‌هاي آزاد سازي Ca2+ در غشاي سيسترون پاياني هستند كه مسئول افزايش Ca2+ داخل سلولي در پاسخ به پتانسيل عمل آنها مي باشند . به دليل اين كه اين كانال به داروي ريانودين متصل مي‌شود . عموماً كانال‌هاي مذكور گيرنده‌ي ريانودين (RYR) ناميده مي شود .
در غشاي توبول – T ، تصور مي شود RYR با پروتئيني موسوم به گيرنده‌ي دي هيدروپيريدين(DHPR) ميان كنش دهد .
عضله‌ي اسكلتي در غياب Ca2+ خارج سلولي قادر به انقباض مي‌باشد و همچنين در عضله اسكلتي كه داراي DHPR موتاسيون يافته است Ca 2+ را هدايت نمي‌كند . درعوض آزاد سازي Ca 2+ از سيسترن پاياني SR تصور مي‌شود در اثر تغيير شكل فضايي DHPR باشد كه همزمان با عبور پتانسيل عمل به سمت پايين توبول – T است ، و اين تغيير شكل فضايي در DHPR ، به واسطه‌ي ميان كنش پروتئين – پروتئين ، RYR را باز مي‌كند ، و Ca2+ به داخل ميوپلاسم آزاد مي‌شود .
شل شدن عضله‌ي اسكلتي همين كه Ca2+ داخل سلولي توسط SR برداشت مي‌شود رخ مي‌دهد . گرفتن Ca2+ به داخل SR به علت عمل پمپ Ca2+ ( يعني ، Ca2+-ATPase)مي‌باشد . اين پمپ منحصر به عضله‌ي اسكلتي نمي‌باشد و در همه‌ي سلول‌هاي در ارتباط با شبكه‌ي اندوپلاسمي يافت مي‌شود . براين اساس ، به آن SERCA مي‌گويند ، كه از عبارت Ca2+-ATPase شبكه اندوپلاسمي ساركوپلاسمي گرفته شده است .SERCA فراوان‌ترين پروتئين موجود در SR عضله اسكلتي است . و در سراسر توبول‌هاي طوليو همين طور سيسترن پاياني توزيع مي‌شود . SERCA دو مولكول Ca2+ را به داخل مجراي

SR به ازاي هيدروليز هر مولكول ATP منتقل مي‌ كند .

ميان كنش اكتين ميوزين : تشكيل پل عرضي
همان طوري كه ذكر شد ، انقباض عضله‌ي اسكلتي به افزايش Ca2+ داخل سلولي نياز دارد .به علاوه فرايند انقباض توسط فيلامنت نازك تنظيم مي‌شود .
نيروي انقباض ( يعني ، تانسيون ) همين كه غلظت Ca2+ داخل سلولي به بالاي ۱/۰ مي‌رود به سبك سيكموئيد افزايش مي يابد . نصف حداكثر نيرو در كمتر از ۱ يون كلسيم ، ايجاد مي شود . مكانيسمي كه توسط آن Ca2+ اين افزايش در تانسيون را پيش مي‌برد ، به صورت ذيل مي‌باشد . Ca2+ آزاد شده از SR به تروپونين – C متصل مي شود . به محض اتصال با Ca2+ تروپونين – C حركت مولكول تروپوميوزين را به داخل شكاف فيلامنت اكتين تسهيل مي‌كند . اين حركت تروپوميوزين جايگاه اتصال ميوزين را در معرض فيلامنت

اكتين قرار مي‌دهد ، وامكان تشكيل پل عرضي را فراهم مي‌سازد ، و بدين ترتيب ، تانسيون را توليد مي‌كند .چهار جايگاه اتصال بر روي تروپونين – C وجود دارند دو جايگاه مزبور ميل تركيبي بالايي براي Ca2+ دارند ، اما در حالت استراحت به يون Mg2+ نيز متصل مي‌شوند . جايگاه‌هاي مزبور به ظاهر در كنترل و تقويت ميان كنش بين زير واحدهاي تروپونين – I و تروپونين – T درگير مي‌باشند . دو جايگاه اتصال ديگر ميل تركيبي پايين دارند ، و همين كه غلظت آن متعاقب ‌آزاد سازي Ca2+ از SR بالا مي‌رود به يون كلسيم متصل مي شود . اتصال ميوزين به فيلامنت‌هاي اكتين ظاهراً موجب جا به جايي بيشتر در تروپوميوزين مي‌شود . اگر چه مولكول تروپوميوزين روي هفت مولك

ول اكتين گسترش مي‌يابند ، اما تئوري آن است كه اتصال قدرتمند ميوزين با اكتين منجر به حركت مولكول تروپوميوزين مجاورميشود ، شايد چون جايگاه‌ هاي اتصال ميوزين در معرض ۱۴ مولكول اكتين قرار مي‌گيرند . اين توا نايي يك مولكول تروپوميوزين در اثر گذاري بر حركت مولكول‌هاي ديگر ، ممكن است در نتيجه‌ي مجاورت نزديك مولكول‌هاي تروپوميوزين باشد .