ويروس (EBV) يا هريس ويروس انساني

فصل ۱
بيان مساله:
اپشتن بار _ ويروس (EBV) يا هريس ويروس انساني ۴، جزو هرپس ويروس گاما است كه يكي از شايع‌ترين ويروس‌ها در انسان‌ها به شمار مي‌رود. زيرا انسان‌ها تنها دريافت كننده EBV مي‌باشند. اين ويروس كه به صورت جهاني است اكثر مردم را در طي زندگيشان آلوده مي‌كند. به طوريكه در ۹۵% افراد بين ۴۰ _۳۵ سال، به اين ويروس آلوده هستند. اما در نوزادان به محض اينكه آنتي بادي‌ها در ، كه در هنگام تولد موجود بوده از بين برود، مستعد آلوده شدن به اين ويروس هستند، اما هيچ رابطه‌اي بين مشكلات دوران بارداري و عفونت ناشي از EBV مشاهده نشده اكثر كودكان هم به اين بيماري مبتلا هستند ولي چون هيچ علائمي ندارند،‌شناخته شده نيست يا حداقل هيچ علامت قابل تمايز از ساير بيماران وجود ندارد.

در سال ۱۹۲۰ اسپرونت و همكارانش نام عفونت منونوكلئوزيز را به مواردي مثل لوكوميا كه با سلول هاي خوني در ارتباط است لقب دادند.دانوي در سال ۱۹۲۳مورفولوژي لمفوسيت را تشريح كرد و در سال۱۹۳۲ پول و پانل هتروفيل ها را كشف كردند كه اين خود روزنه اي بود براي تشخيص دقيق تر عفونت منونوكلئوزيز و در نهايت در سال ۱۹۶۸ هنله روابط بين عفونت منونوكلئوزيز EBV را گزارش كرد.
ويروس EBV علاوه بر اينكه دو تيپ به نام هاي A وB دارد،‌بيش از ۸۰ آنتي ‍ژن اختصاصي دارد كه لنفوسيت هاي B را كد مي كند. اين ويروس دراي دو دوره عفونت اوليه و عفونت ثانويه است. متداول ترين راه ظهور عفونت اوليه با اين ارگانيسم منونوكلئوزيز عفوني است ، كه يك سندرم محدود كننده كلينيكي است و بيشتر بزرگسالان و جوانان را مبتلا مي كند. علائم كلينيكي آن شامل گلودرد و تب است. هر چند كه EBV يك ويروس تومور انساني به شمتار مي رود ولي با بي نظمي هاي Lymphoproliferative در ميزبان هايي كه سيستم ايمني ضعيفي دارند مثل سرطان ؟؟؟ و ليمفوماي بوركيت در ارتباط است.
EBV در ابتدا، لمفوسيت هاي B را آلوده مي كند ولي در سلول هاي اپي تليال،، لمفوسيت هاي T، سلول هاي ماهيچه اي نرم و سلو هاي دنوريت مشاهده نشده، وقتي كه EBV وارد لنفوسيت هاي T شد، DNA ويروسي شكل گرفته و سيكل تكثير خود بخودي در هسته سلول آغاز مي شود. لمفوسيت هاي T نسبت به سلول هاي B عفوني، سيتوتوكسيك هستند و به تدريج باعث كاهش تعداد لمفويست هاي B آلوده به EBV مي شوند به طوريكه تعداد آنها به ۱ در ۱۰۶- در هر چرخه سلول B مي شود.

آنتي بادي هاي EBV در بين تمام جمعيت ها شناسائي و خالص سازي شده و اينگونه به نظر مي رسد كه اين آنتي بادي ها هيچ گونه اثر متفاوتي بر نوع جنسيت ندارد.
آنتي بادي EBV تقريبا در %۹۵-۹۰ از افراد تا قبل از سن بلوغ ديده مي شود. در آمريكا و انگليس ۵۰% از افراد قبل از سن ۵ سالگي Sero converts مي شوند. اما بين سن هاي ۲۰-۱۰ سالگي موج دوم Sero conversion ظاهر مي شود، كساني هم كه تا مرحله دوم اين آني بادي وارد بدنشان نشد به عفونت منونوكلئوزيز مبتلا مي شوند.
فصل ۲
ويروس اپشتين – بار
ويروس اپشتين – بار (EBV) يك هرپس ويروس اجباري است كه عامل سبب زاي منونوكلئوز عفوني حاد، سرطان نازوفارنكس، لنفوم بوركيت و بقيه اختلالات لنفوپروليفراتيو (تكثير غيرطبيعي سلول هاي لنفوسيت) در كساني است كه ضعف سيستم ايمني دارند. يك ويژگي مهم هرپس ويروس ها توانايي آنها به ايجاد عفونت هاي مخفي است كه ممكن است بعدها مجددا فعال شوند.
این ویروس در بسیاری از تومورهای بدخیم انسانی مشاهده شده که اخیرا ویروس EBV با ویروس های خانواده اونکوژنیک ترکیب شده ، اکثر جمعیت ها به ویروس EBV آلوده شدند و ژن EBV را برای سالیان دراز با خود حمل می کنند بدون آنکه هیچ علائمی از خود نشان دهند. با توجه به اینکه این ویروس پتانسیل خود را تنها تحت تأثیر شرایط خاصی نشان می دهد که مشاهدات تقریبآً مشابهی هم در ویروس HHV-8 (که همان طور اشاره شد جزو خانواده گاما هریس ویروس است)، دیده شد ، که به صورت شایع در قسمتهایی از جهان مثل جنوب ایتالیا و آفریقا دیده شده که در برخی موارد هم ویروس سارکوما افراد را به صورت مجزا از هم جدا می کرد .
یکی از مشکلاتی که بیش از همه با آن سروکار دارند ، تشخیص و اهمیت موضوع و ایجاد شرایطی است که به سمت رویدادی مثل تومورهای سرطان سوق می دهد وشامل EBV یا عفونت HHV-8 است .بیمارانی که یا به صورت ارثی این بیماری را دارند ویا اینکه این بیماری به آنها سرایت کرده، بیشتر در معرض گسترش بیماری EBV یا HHV-8 قرار دارند که این بیماریها خودبا تومورها بیشتر در ارتباط است . بایستی توجه داشت که این عوامل نقش مهمی را در مورد سیستم ایمنی بدن و کنترل سلول های بدن ایفا می کنند.
ژنوم ويروس
ژنوم DNA ويروس اپشتن بار دو رشته اي خطي با وزن مولكولي ۱۷۲ کيلوزوج باز مي باشد که برحسب زیرخانواده فرق می کند. و محتواي گوانين : علاوه سيتوزين برابر با ۵۹% دارد و در حدود ۱۰۰ ژن راكد مي كند. ژنوم عفونی است ودر زیر خانواد ه های مختلف به طور چشم گیری ا زنظر سازمان بندی فرق می کند .

ساختمان
ويريونها داراي كپسيد ۲۰ وجهي، متشكل از ۱۶۲ كپسومر استوانه اي هستند كه DNA را احاطه مي نمايند. هسته يا core به وسيلة تگيومنت (tegument) احاطه شده و اطراف آنها يك پوشش كيسه اي بزرگ وجود دارد. ذرات فاقد پوشش نيز ممكن است وجود داشته باشد. قطر ذرات برهنه (فاقد پوشش) در حدود ۱۰۰ نانومتر و قطر ويريون پوشش دار كامل ۱۰۰ تا ۲۰۰ نانومتر است.
به طور كلي دو تيپ از ويروس EB وجود دارد:‌ويروس اپشن – بار تيپ ۱ (۱- EBV) و ويروس اپشن – بار ۲ (۲- EBV) كه براساس چگونگي نهفتگي آنتي ژن هاي همراه با ژن هاي هسته (آنتي ژن

هاي (EBERs , EBNAs‌طبقه بندي شدند.
آنتي ژن هاي ويروسي :
EBV بیش از ۸۰ آنتی ژن اختصاصی را در لنفوسیت های B کد می کند که برخی از این آنتی ژن ها توسط ژن های مخفی (یعنی در سلول های آلوده شده مخفی بیان می شوند) کد می شوند. اولین آنتی ژن هایی که ظاهر می شوند آنتی ژن های هسته ای ویروسی(EBNA) هستند که همان گونه که از نامشان پیداست در هسته سلولهای آلوده شده یافت می شوند. سایر آنتی ژن های مهم عبارتند از:
_ (Lymphocyte – detected membrane antgen , LYDMA) به این آنتی ژن هدف سلول های T سیتوتوکسیک است
_ (Early Antigen) EA در همانند سازی DNA ویروسی نقش دارد.
_ (Viral Capsid antigen) VCA یک کمپلکس پروتئینی ساختمانی است.
علاوه بر این ها، چندین گیلکو پروتئین وجود دارد که عمدتاً با غشا سلولی و عفونت زائی مرتبط هستند. آنتی ژن عمده gp 340/220 است که آنتی بادی خنثی کننده را القا می نماید.
به طور كلي آنتي ژن هاي ويروس اپشتن – بار براساس اين كه در كدام مرحله از چرخه زندگي ويروس بيان می شوند.در سه كلاس متفاوت تقسيم شده اند:‌
۱- آنتي ژن هاي فازنهفتگي:‌ اين آنتي ژن ها توسط سلولهايي سنتز ميشوند كه در شكل نهفته – توسط ويروس آلوده هستند. اين آنتي ژن ها، آنتي ژن هاي هسته اي ويرس اپشتن – بار (EBNA) و پروتئين هاي نهفته غشايي (LMPs) را شامل مي شوند كه بيان شدن آن ها نشان دهنده حضور يك ژنوم ويروس EBV مي باشد. فقط آنتي ژن هسته اي شماره ۱ ويروس EBV (EBNA1) براي نگهداري اپي زوم هاي DNA ويروس مورد نياز مي باشد. بيان شدن اين آنتي ژن همواره وجود دارد اما بيان شدن بقيه آنتي ژن هاي فازنهفتگي ممكن است در سلولهاي متفاوت تنظيم شود. پروتئين نهفته غشايي شماره ۱ (LMP1) گيرنده فاكتور رشد فعال شده را تقليد مي كند.
همانندسازي و تكثير ويروس EBV
همانندسازي ويروس EBV كه جزو گاماهرپس ويرينه است مشابه همانندسازي هرپس ويروس ها مي باشد. به طوري كه در همانندسازي اين ويروس بيشترين مطالعه برروي گليكوپروتئين C‌،که به پروتئوگليكان هاي سلولي متصل مي شوند صورت گرفته و همچنین ساير گليكوپروتئين هاي ويروسي (H,D,B) در فرايند كمپلكس ادغام پوشش ليپيدي ويروسي با غشاي پلاسمائي شركت مي كنند. كپسيد ويروسي به يك منفذ برروي هسته منتقل شده، در اين موقع DNA خطي رها و وارد هسته سلول مي شود جايي كه حداكثر وقايع رونويسي،‌همانند سازي DNA ويروسي و حمل شدن اجزاء ويروس درون كپسيد رخ مي دهد. ويروس باعث توقف سنتز پروتئين، اسيد نوكلئيك مي شود.

در آغاز عفونت شروع ناگهاني در فعاليت رونويسي از روي ژن هاي ويروسي اوليه وجود دارد. در حالي كه تدريجا بعد از شروع همانند سازي DNA ويروسي به ژن هاي حد واسط (intermediate) و تاخيري (late) رونويسي مي شوند.اين كه كل فرايند به دقت كنترل شده است. غيرمنتظره نيست. نسخه برداري از –mRNA هاي پيشتاز (immediate early)‌به وسيلة پروتئين تگيوم

نت ويروسي تحريك شده و به محض انتقال به سيتوپلاسم به پروتئين هاي ، پروتئين هاي تنظيمي trans – acting هستند كه بيان ژن هاي تاخيري را كنترل مي كنند.
پروتئين هاي غالبا آنزيم هايي چون تيميدين كيناز، DNA پلي مراز و هليكاز هستند كه براي همانندسازي DNA ويروسي مورد نياز مي باشند. S-mRNA هاي تاخيري بعد از همانندسازي DNA ويروسي به جريان مي افتند و پروتئين هاي ساختمان را كُد مي كنند.
DNA ويروسي جديد به وسيلة مكانيسم حلقه غلتان (rolling – circley) ساخته شده و قطعات مناسب شكسته شده به صورت نوكلئوكپسيدهايي بسته بندي و به غشاء هسته منتقل مي شوند و در آن جا همراه با پروتئين هاي تگيومنت و پروتئين هاي پوششي ويروس تكميل مي شوند. جوانه زدن در تمام سطح غشاء هسته اي صورت مي گيرد و ويروس هاي پوشش دار قبل از خروج از سلول در شبكه آندوپلاسمي جمع مي شوند.

۲- آنتی ژن های اولیه ، پروتئین های غیر ساختمانی هستند که سنتز آن ها به همانند سازی DNA ویروس بستگی ندارد . بیان شده آنتی ژن های اولیه ، نشان دهنده شروع همانند سازی وتولید ویروس هاست.
۳- آنتی ژن های ویروس یا تاخیری ، اجزاء ساختمانی کپسید ویروس ( آنتی ژن کپسید ویروس ) و پوشش ویروس ( آنتی ژن غشائی ) هستند . آن ها به وفور در سلولهایی که عفونت تولید کنندگی ویروس را دارند ساخته می شوند .
سیستم های تجربی برای آنالیز ژنتیک EBV
بدلیل سایز بزرگی که ژنوم EBV دارد ، هرپس ویروسها قادرنبودند مسئول ترکیبات تکنولوژی DNA باشند . بنابراین برای سالیان سال جدا کردن همولوگ ها یکی از روش های منتخب برای تغییر دادن ژنوم های هرپس به صورت ژنتیکی بود . از نظر تاریخی روش های مختلف انتقال ژن به صورت

 

گسترده استفاده می شد تا این که موتاسیون ژنوم های ویرال جایگزین شد. در سلول های عفونی هرپس ویروس به تشخیص زودگذر قطعات DNA که حامل قطعات ژنی موتان یافته است می تواند ترکیب جدیدی از انواع ژن های وحشی را به وجود آورد .
این ترکیب از مناطق اطراف این ژن ها قادر است که ویروس های موتان یافته الل های نوع وحشی رابه سمت جلو پیش ببرد .
ترتیب انتخاب مارکر به عنوان مثال یک ژن هادی که توسط الل های موتان یافته تزریق شده به سلول های عفونت یافته هرپس این اجازه را می دهد تا هرپس های تغییر داده را به طور ژنتیکی دهد .
این روش پایه ای ، که معمولاً در سیستم های پریکاریوتی مورد استفاده قرار می گیرد به طور موفقیت آمیز در زیر راسته هرپس که جزو هرپس های ساده است ، گسترش یافته . کارایی بالای این روش برای
هرپس ویروس ها به مقدار زیاد نسخه برداری DNA بستگی دارد که در سلول های عفونی اتفاق می افتد . به این ترتیب به طور معمول در اکثر سلول های عفونی تکثیر DNA ویروسی ، باعث تحریک ترکیبات DNA می شود ، که راه را برای موتان نسل ویروس ها ، باز می کند . به دلیل این که ویروس های جهش یافته به صورت متناوب با انواع ویروس های وحشی ترکیب می شوند ، این امکان خالص سازی ترکیبات پایه ای و ویروسی برای رسیدن به این هدف وجود دارد که ، سلول های یوکاریوتی مناسب توسط ویروس های رقیق شده که شامل ترکیبات ویروس وحشی وموتاسیون آن بود، آلوده شدند که در نتیجه آن فقط تعداد کمی از سلول ها با ویروس های تکی آلوده شدند .
این روش به طور موفقیت آمیزی با EBVجواب داده که در این مورد کارایی ترکیب EBV خیلی کمتر از – هرپس جواب داده . به این ترتیب جدا کردن ترکیبات ویروس نوع وحشی از سایر انواع ویروسها خیلی سخت تر بوده زیرا هیچ سلولی از EBVرا نتوانستند آلوده کنند .
با توجه به تحقیقات انجام شده ، دو روش برای خالص سازی ترکیبات EBV بدست آمده .که یکی از شاخص ترین روش استفاده از صفات ثابت و فناپذیر EBV است که با استفاده از آن می توان ویروس های وحشی EBV را جمع و خالص سازی کرد. در دو گزارش ابتدائی ارائه شده که درمورد جدا کردن ساختمان EBV است . EBV پروتئین هسته ای ژن شماره ۲ را کد کرده که به ژن رشته ای P3HR1 مصرف شده که این رشته در آزمایشگاه توسط ژن EBNAZ حذف می شود.
• ژنوم EBV در انواع مختلفی از تومورها مشاهده شده که شامل بیماری Hodgkins ، سرطان ها ، لیمفوماس ها که شامل سلول t لیمفوماس وسایر بیماریهای بدخیم دیگر می باشد ، برای اکثر این تومورها شرایط مناسب دیگری هنوز شناخته نشده است .
البته واضح است که نقش HHV-8 در گسترش سارکوما هنوز به طور مشخص روشن نیست ، هر چند که این ویروسها به عنوان فاکتورهای بدخیم درانسانها شناسایی نشدند ویا اینکه آیا یکی از این چندین راه موجود این عوامل وفاکتورها را به سوی انتقال این بیماری ها سوق می دهد ، یا خیر؟ واین سوالی است که هنوز بدون جواب مانده .
ساختار یک ویروس EBV مناسب با توانایی این ویروس در آلوده کردن سایر سلولهای B در درون بدن است . بعد از ایجاد عفونت ،ویروس در جایگاه مناسبی به صورت پنهان و نهفته در بدن باقی می ماند . به طور معمول در حین این عفونت پنهان هیچ ویروسی تکثیر پیدا نمی کند اما در یک

قسمت مشخص از سلول های آلوده به EBV یک برنامه لیتیک نسبت به سلول آلوده مشاهده می شود که همراه با آزاد کردن ویریون های آلوده جهش یافته می باشد .
همان طور که انتظار می رفت اکثر محصولات ژنتیکی در مراحل مختلفی از عفونت های داخلی استفاده می شوند و همچنین شرکت دادن مجزای این محصولات برای تعدیل کردن به کار می رود . به عنوان نتیجه کار ،حتی ژن های ایزوله و یکنواخت شده را می توان به عنوان راهنما سلول ها مطالعه کرد که به نوبه خود یک توجه عمیق در آنالیز و تجربه کردن تمام محتوای ژنی آن باید انجام داد.
به طور کلی موتاسیون یک ژن منفرد در مقایسه با موتاسیون تمام ژنوم یکی از آگاهانه ترین کاری است که انجام شده زیرا این را می توان به طور مستقیم با ویروس نوع وحشی آن مقایسه کرد . همچنین هرپس ویروس ها شامل مقاومت آن ها در بدن میزبان ، نسخه برداری زیاد کروموزویی در سلولهایی که عفونت کردند و ژنوم های بزرگ آنها در مقایسه با سیستم های دیگر مزیتهایی به آن می بخشد. مثل آدنوویروس ها و رتروویروس ها . بنابراین استخراج محتویات EBV ترکیب بیش از KB 140 از DNA های خارجی نشان می دهد که خود فضای مناسب برای ترکیب توالی های تنظیم کننده را مهیا می کنند.
در این مقاله سیستم های مختلف ژنتیکی که در سالهای گذشته تغییر یافته ، و همچنین تکنولوژی های مورد مطالعه قرار گرفته ، که خود شامل اطلاعاتی درمورد فیزیولوژیکی عفونت های ویروسی و همچنین موتاسیون ژنوم ها می باشد.
ژنوم EBV
دیاگرام نشان دهنده موقعیت نسخه برداری ژن نهفته EBV در قسمت DNA دو رشته ای است به طوری که منطقه رونویسی به رنگ نارنجی نشان داده شده . قطعات جامد بزرگ ( که به بنفش نمایش داده شده ) نمایانگر اگزون های کد گذاری شده برای هر یک از Pro های پنهان است و فلش ها ، جهت نسخه برداری را نمایش می دهند . پروتئین های پنهان شامل ۶ آنتی بادی است .
EBNA 1,2,3,A,3B,3C,EBNA-LP
و سه عضو پروتئین پنهان دیگر شامل LMP,2A,2B که اینها از اگزون های تکراری که به وفور یافت می شوند که این LMP2B,LMP2A شامل ترکیب اگزون های ترکیبی هستند که در هر یک از طرفین منطقه TR یا ترمینال یافت می شوند که این منطقه خود در طی تشکیل سیکل DNA خطی ایجاد شده . و اما فلش های نارنجی در قسمت بالا نشان دهنده RNA های EBER هستند که این RNA ها نسخه برداری شده و غیر زنجیره ای هستند . که این نسخه برداری خود علامت وجود یگ

عفونت EBV پنهان است . فلش های طولانی که در خارج و با رنگ قرمز نشان داده شده ، نمایانگر نسخه برداری EBV در طی نوعی از نهفتگی III است که در این دوره تمام EBNAS ها از CP یا WP پیش برنده نسخه برداری شدند.
EBNA های متفاوت ومختلف هر کدام به طور جداگانه توسط MRNA های جداگانه کد گذاری ش

دند.
فلش های داخلی که کوچکتر هم هست وبا آبی نمایش داده شده نشان دهنده نسخه برداری از پیش برنده QP در حین LATE Iو LATE II است . نسخه برداری از منطقه BAM A را می توان در حین ابتلا به عفونت مشاهده کرد اما در این محدوده هیچ نشانه ای از پروتئین ها نمی توان یافت . در این جا موقعیتهای BARF 0 و BARF 1 را در محدوده کد گذاری شده می توان مشاهده کرد.
شکل یا دیاگرام b موقعیت و جایگاه باز شدن پروتئین نهفته EBV را در
II BAM نشان می دهد ، جائی که نقشه ژنومی Bq5.8EBV را نمایش می دهد . قطعات HI Bam را به نام قطعات A نامگذاری کردند که بزرگترین قطعه می باشد.
بایستی در نظر داشت که پروتئین های LMP2 از mRNA هایی که در منطقه TR قطعه قطعه شده اند ، بوجود می آید .
فصل ۳
بيماري زائي و آسيب شناسي:
الف- عفونتهاي تجربي حيوانات:
ويروس EBV كاملا اختصاصي مي باشد. اين ويروس، چندين نوع از پستانداران پست را در دنياي جديد عفوني كرده است. بوزينه هاي كركي (Cotton-top-marmosted) كه توسط ويروس EBV مورد تلقيح قرارگرفته اند. به دفعات به لنفوم هاي بدخيم كشنده مبتلا شده اند.
ب- (چگونگی ورود ویروس )
‌ويروس EBV به طور شايع توسط بزاق عفوني انتقال مي يابد و عفونت را در حلق دهاني (اوروفارنكس) شروع مي كند. همانندسازي ويروس در سلولهاي اپی تليان گلو و غدد بزاقي و يا در لنفوسيت هاي B سطحي موجود در گلو و غدد بزاقي اتفاق مي افتد. بسياري از اشخاص (در جمعيت)، ويروس را با مقادير پايين براي هفته ها تا ماهها بعد از عفونت دفع مي كنند. ورود EBV به لنفوسيت هاي B از طريق اتصال گيلكوپروتئين ويروس (gp340) به Cp21 سطح سلول B‌كه بخشي از كمپلكس آنتي ژن گيرنده است ،‌انجام مي گيرد.عفونت اوليه در بچه ها بدون علامت است (البته در اكثر موارد). اگرچه اين عفونت تا دورة بلوغ باقي مانده و مي تواند منجر به منونوكلئوز عفوني شود. اين نام بدليل آن است كه تعداد زيادي سلول تك هسته اي (سلولهاي B و سلولهاي T اختصاصي) توليد مي شود كه پس از عفونت در خون ظاهر مي گردند. سلول هاي B كه توسط ويروس آلوده شدند،‌عفونت را از ناحيه حلق – دهاني به تمام نقاط بدن منتشر مي كنند. در اشخاص طبيعي اغلب سلولهاي آلوده به ويروس حذف مي شوند اما تعداد كمي از لنفوسيت هاي عفوني (يك لنفوسيت به ازاي ۶ ۱۰ – ۱۰۵ سلول) براي تمام طول عمر ميزبان باقي مي مانند.
منونوکلئوز، يك ترانسفورماسيون پلي كلونال در سلول هاي B مي باشد. سلول هاي B كه توسط ويروس EBV عفوني شده اند،‌ايمونوگلوبولين را سنتز مي كنند. اتوآنتي‌بادي‌ها مشخص كننده ابتلا به بيماري هستند. آنتي بادي هتروفيل كه با آنتي ژن‌هاي سطح گلبول هاي قرمز ، واكنش نشان مي دهد يك اتوآنتي‌بادي كلاسيك مي باشد.
در آزمايشگاه (in Vitro) سلول هاي B آلوده شده به EBV به ردة سلولهاي B ناميرا تبديل مي شوند و در بدن (in Vitro) EBV در ايجاد چندين بدخيمي سلول B دخالت دارد.
ج- فعال شدن مجدد از مرحله نهفتگي:

‌فعال شدن مجدد عفونت هاي نهفته ويروس EBV مي تواند اتفاق بيافتد اما معمولا از نظر باليني خاموش هستند. سركوب سيستم ايمني موجب فعال شدن مجدد عفونت مي شود كه در بعضي از مواقع با نتايج وخيم همراه مي باشد.

 

د- تومورها:‌
ويروس EBV به عنوان عامل لنفوم بوركيت، سرطان نازوفارنكس، بيماري هوچكين و بعضي از لنفوم هاي ديگر شناخته شده است. سرم هاي مبتلايان به لنفوم بوركيت و سرطان نازوفارنكس حاوي مقادير بالائي از آنتي بادي بر ضد آنتي ژن هاي اختصاصي به ويروس مي باشد و بافت هاي تومور حاوي DNA ويروس EBV هستند و تعداد معدودي از ژن‌هاي ويروس را بيان مي كنند. لنفوم هاي سلول هاي B مرتبط با ويروس EBV از عوارض بيماران مبتلا به ضعف ايمني هستند.
يافته هاي باليني :‌
در كودكان اغلب عفونت هاي اوليه بدون علائم هستند. در نوجوانان و جوانان، سندرم كلاسيك ناشي از عفونت اوليه، بيماري منونوكلئوز عفوني است (۵۰% از عفونت ها). علاوه براين، ويروس EBV با انواعي از سرطان ها همراهي داشته است.
الف- منونوكلئوز عفوني
بعد از دوره نهفتگي ۵۰-۳۰ روز،‌شكايات سردرد، ضعف و بي حالي، خستگي و گلودرد اتفاق مي افتد. بزرگي طحال و غدد لنفاوي به طور مشخصي وجود دارد. بعضي از بيماران علائم هپاتيت را نشان مي دهند. بيماري در شكل شاخص به صورت خودبخود محدود شونده مي باشند كه براي ۴-۲ هفته ادامه مي يابد. در جريان ابتلاء به بيماري، افزايشي در تعداد گلبول‌هاي سفيد گردشي خون (با غلبه لنفوسيت ها) وجود دارد. بسياري از اين سلول ها، لنفوسيت هاي T بزرگ و غيرمعمولي هستند .
تب خفيف و ضعف و بي حالي ممكن است براي هفته ها تا ماهها بعد از بيماري حاد باقي بماند. در ميزبان هاي طبيعي، عوارض بيماري نادر است.
ب- لكوپلاكي مويي دهان
اين ضايعه يك رشد شبيه به زگيل مي باشد كه برروي زبان در بعضي از اشخاص آلوده به عفونت ويروس ايدز و بيماران دريافت كننده پيوند ديده مي شود. كلوپلاكي مويي در واقع تمركز همانندسازي ويروس EBV برروي سلولهاي اپيتليال مي باشد.
ج- لنفوم بوركيت
ويروس EBV با بروز لنفوم بوركيت (تومور فك در كودكان و نوجوانان آفريقائي) همراه بوده است. اغلب تومورهاي آفريقائي (بيش از ۹۰%) حاوي DNA ويروس EBV بوده و آنتي ژن EBNA1 را عرضه مي كنند. در بقيه نقاط جهان فقط در حدود ۲۰% از لنفوم هاي بوركيت حاوي DNA ويروس EBV

هستند. به نظر مي رسد كه ويروس EBV احتمالا توسط سلولهاي B كه قدرت تكثير نامحدود در مراحل اوليه لنفوم بوركيت شركت مي كنند. مالاريا به عنوان يك فاكتور همراه (كوناكتور) ممكن است انباشتگي و بزرگ شدن مخزن سلولهاي آلوده به EBV را تسريع كند. سرانجام ترانس

لوكاسيون هاي كروموزومي شاخصي وجود دارند كه برروي ژن هاي ايمونوگلوبولين ، تاثير گذاشته و موجب از دست رفتن مكانيسم تنظيمي بيان شده انكوژن پيش سرطاني c-myc (پروتو- انكوژن c-myc ) مي شوند.
د- سرطان حلق بيني
اين سرطان كه در سلولهاي اپيتليال اتفاق مي افتد، در مردان چيني به طور رايج ديده مي شود. مولكول DNA ويروس EBV همواره در سلولهاي سرطاني نازوفارنكس يافت شده است و مبتلايان به بيماري به سطوح بالايي از آنتي بادي را بر ضد ويروس EBV داشته اند. آنتي ژن هاي LMPI , EBNAI بيان شده اند. فاكتورهاي ژنتيك و فاكتورهاي محيطي در بروز سرطان نازوفارنكس (سرطان حلق و بيني) اهميت دارند.
هـ- بيماري هاي ازدياد تكثير لنفوسيت در ميزبان هاي نقص ايمني
بيماران نقص ايمني، استعداد ابتلاء به بيماريهاي ازدياد تكثير لنفوسيت را دارند كه ممكن است كشنده باشند. از ۱% تا ۱۰% بيماران دريافت كننده پيوند در اغلب موارد به ويژه در هنگامي كه يك عفونت اوليه را تجربه مي كنند به اختلال لنفوپروليفرآميو همراه با EBV مبتلا مي شوند. اين اختلالات ممكن است ازدياد تكثير چندمولكولي سلول B‌ باشند كه شكل هاي غيرطبيعي كروموزومي شبيه لنفوم بوركيت را نشان نمي دهند. لنفوم هاي تهاجمي منوكلونال سلول B ممكن است بروز كنند. مبتلايان به بيماري ايدز، مستعد ابتلا به لنفوم هاي همراه با EBV و لكوپلاكي مويي دهان درد زبان هستند. در واقع تمامي لنفوم هاي غيرهوچكيني سيستم اعصاب مركزي همراه با ويروس EBV بوده اند. اما در لنفوم هاي منتشر، كمتر از ۵۰% از نظر ويروس EBV مثبت مي باشند. علاوه براين مشاهده شده است كه ويروس EBV با بيماري هوچكين شاخص همراهي دارد. در اين بيماري ، ژنوم ويروس تا ۵۰% از موارد با سلول هاي بدخيم ريد- استنبرگ همراهي داشته است.
ايمني دربرابر عفونت
عفونت هاي ويروس EBV يك پاسخ ايمني شديدي را ايجاد مي كنند كه شامل آنتي بادي هايي بر ضد بسياري از پروتئين هاي اختصاصي – ويروس ، تعدادي از پاسخ هاي وابسته به سلول و ترشح لنفوكلين ها است. ايمني وابسته به سلول و سلول هاي آستيوتوكسيك در محدودكردن عفونت هاي اوليه و كنترل كردن عفونت هاي مزمن اهميت دارند.
انجام آزمون هاي سرولوژيك در تعيين الگوي آنتي بادي هاي اختصاصي بر ضد كلاس هاي متفاوت EBV روش هاي معمول در شناسائي موقعيت بيمار (با توجه به عقونت ويروس EBV) مي باشند.

عوامل ژنتیکی – موثر در ایجاد بیماری
ویروس EBV عامل بیماری در انسان است و از لحاظ بعضی جنبه ها مانند ار تباط آن با بیما ری های بد خیمی که امروزه به خوبی شناخته شده جزو بد شگون ترین است هر پس ویروس ها و ژنومی که عامل این عفونت است،در چندین انواع تومورها از لیمفو ماس گرفته تا سرطان مشاهد ه شده .
تجزیه وتحلیل این عوامل در چندین پروتئین که توسط ویروس EBV نشانه دار شد ، نشان داد که

مقدار زیادی از ژن های ویروسی مانع به وجود آمدن این عفونت شدند،که این نمایانگر آن است که ترکیب موتان ویروسی بسیار مشکل است .
برای غلبه کردن بر این محدودیتها چندین سیستم ژنتیکی برای اصلا ح ژن ویروسی پیشنهاد شده که در گذشته دو راه مختلف برای رسیدن به این هدف وجود داشته که این خود وابسته به سلول های میز بان که در آن مو تا سیون ایجاد شده است.
به طور سنتی در گذشته های دور موتاسیون ویروس EBV را در سلول های یو کاریوتی مطالعه می کردند ولی اخیرا برای مطالعه این ویروس استفاده از کلونی های E.coli پیشنهاد شده.
در مقالعه ای که ارائه داده شده گزارشاتی از فنوتیپ مرتبط با تغییر ۱۰۰-۲۰ نمونه ژن ها ی ویروسی EBV ارائه شده. در اکثر گزارشات ارائه شده ژن های پنهانی که واسط این عامل هستند در سلول های عفونی EBV این توانایی را پیدا می کنند که دوام بیشتری پیدا کرده و به طور دائم باقی بمانند. این موضوع خود هدف اصلی مطالعه و تجزیه ژنتیکی قرار گرفته ،اما برخی از ویروس های جهش یافته که در آن ژن های موجود در DNA کپی شده وجود دارد و در برخی موارد هم وجود عفونتی که از ویروس جدا شده هم گزار ش شده است. توانایی اصلا ح کردن ژنوم های ویروسی راه را برای ساختن رشته های ویروسی مربتط با طب،باز کرده .
این ردیف سلولی این اجازه را به EBV می دهد که به عنوان سیستم ژن ناقل در ژن تراپی عمل کند. سرانجام اصلاح کردن ژنتیکی رشته های غیر پا توژنتیکی ، زمینه را برای ساختن واکسن زنده ویروس EBV مهیا می کند.
دو تیپ از ویروس بنام B,A(به عنوان تیپ های ۱و۲ نیز شناخته می شوند) با خصوصیت بیولوژیکی مختلف وجود دارند. تیپ A دارای انتشار وسیع جهانی است اما بنظر می رسد تیپ B بویژه در مناطقی از افریقا و بیماران دارای ایمنی سرکوب شده من جمله افراد ایدزی شیوع بالائی داشته باشد اما هنوز هیچ شواهدی مبنی بر اینکه این دو تیپ از لحاظ بیماری زائی و یا سرطان زائی با هم فرق دارند، وجود ندارند. هر دو تیپ ممکن است همزمان در یک شخص وجود داشته باشد. EBV از نظر ترکیب آنتی ژن و توانائی نا میر انمودن (ImmortalizE) سلول های میزبان خود به طور برجسته ای با سایر هر پس ویروس ها تفاوت دارد. به منظور بیان و فهم بیشتر جنبه های بالینی این دو خصوصیت ابتدا شدح داده می شود.

علائم بیماری
علائم عفونت مونو نو کلئوسیس عبار تند از: تب و درد گلو،که در برخی اوقات ناهنجاری های کبدی ،مشکلات قلبی و ندرتا مشکلات دستگاه عصبی مرکزی مشاهده شده. هیچ رابطه ای بین مشکلات دوران بار داری و عفونت ناشی از EBV مشاهده نشده به طوری که هیچ رابطه ای بین این دو ویروس و سقط جنین و یا نواقص مادر زادی دیده نشده. همچنین علائم عفونت ناشی از EBV به مدت ۱ تا ۲ ماه به وجود آمده و تا آخر عمر در مقدار کمی از سلول های خونی و گلوئی باقی می ماند. به طوری که در فاصله های معین از زمان ویروس می تواند غیر فعال شده و معمو لأ در بزاق افراد مبتلا به عفونت پیدا شود به طوری که هیچ علامتی دیده نشده.
EBV می تواند به مدت طولا نی به صورت پنهان. در برخی از سلول های دستگاه ایمنی بدن باقی بماند .
EBV همچنین عفونت را به مدت زمان خیلی طولانی به صورت پنهان در برخی از سلول های دستگاه ایمنی بدن باقی میگذارد.همان طور که اشاره شد EBV نقش مهمی در ایجاد سرطان هایی نظیر سرطان حلق ولیمفوما دارد. ولی به عنوان تنها عامل بوجود آورنده این بیماری نیست.
روش انتقال
EBV از طریق خون و یا از طریق هوا منتقل نمی شود بلکه از طریق دهانی (بزاق) این انتقال صورت می گیرد. زمان کشت این ویروس و یا زمان ابتدا به این بیماری تا زمانی که این ویروس علائم خود را نشان دهد ۶-۴ هفته است و کسانی که به این ویروس مبتلا هستند برای انتقال به هفته ه

ا زمان نیاز دارند. هر چند که از زمان پیدایش این ویروس در بزاق دهان احتیاط به خصوص و یا روش خاصی برای جلوگیری از ابتلا وجود ندارد .
در عوض بسیاری از افراد وجود دارند که حامل این بیماری هستند و مخزن اصلی برای انتشار این بیماری محسوب می شوند .