HMG ( تنظیم خانواده)

کلومیفن اگرچه از داروهای مؤثر در درمان ناباروری می‌باشد؛ لیکن دارای عوارضی نظیر گرگرفتگی، کاهش موکوس سرویکس و اختلال در تست پس از مقاربت (PCT) و کاهش رشد و ضخامت اندومتر و بارداری چندقلویی است. از طرف دیگر لتروزول داروی جدیدتری است که مزایای آن شامل افزایش موکوس سرویکس، افزایش ضخامت اندومتر و کاهش خطر بارداری چندقلوئی است؛ لذا هدف از این مطالعه مقایسه این دو دارو در بیماران مبتلا به تخمدان پلی‌کیستیک (PCO) به روش

کمک باروری تلقیح داخل رحمی اسپرم (IUI) بود.روش بررسی: مطالعه از نوع کارآزمایی بالینی بود. این طرح در سال ۱۳۸۲ در شورای پژوهشی گروه مطرح و تصویب شد. سپس۱۰۰ نفر از زنان نابارور مبتلا به PCO در محدوده سنی ۳۵-۲۰ سال واجد شرایط IUIبا اخذ رضایت‌نامه آگاهانه در مرکز ناباروری ولی‌عصر (عج) در سالهای ۸۵-۸۲ به صورت تصادفی ساده به ۲ گروه تقسیم شدند و در

هر یک از گروه‌ها داروی کلومیفن یا لتروزول به همراه HMG در فاصله روز ۷-۳ سیکل قاعدگی تجویز شد. متغیرهای ضخامت اندومتر، تعداد فولیکول بالغ، میزان بارداری، سقط و چند قلویی برای شرکت کنندگان در هر دو گروه ثبت گردید. اختلاف در مورد متغیرهای پیوسته توسط t-test 2 و دقیق فیشر مورد تجزیه و تحلیل قرار گرفت. ۰۵/۰p≤و متغیرهای کیفی توسط تست معنی‌دار تلقی

شد.نتایج: تعداد فولیکول بالغ، خطر تحریک بیش از حد تخمدان (۴۰% در مقابل ۱۴%) و تعداد سقط (۵/۳۷% در مقابل ۱۱/۱۱%) در گروه کلومیفن به طور معنی‌داری بیشتر بود (به ترتیب ۰۰۰/۰p=، ۰۰۳/۰p=، ۰۴۸/۰p=). ضخامت اندومتر و میزان بارداری (۸ نفر در گروه کلومیفن در مقابل ۹ نفر در گروه لتروزول) در دو گروه از نظر آماری معنی‌دار نبود.نتیجه‌گیری: در صورت احتمال خطر تحریک بیش از حد تخمدان و یا سقط همچنین مواردی نظیر عدم تحمل یا شکست کلومیفن انتخاب لتروزول به جای کلومیفن منطقی می‌باشد؛ لیکن استفاده از این دارو به عنوان خط اول درمان نیاز به مطالعه بیشتری دارد.

زمینه و هدف
چنانچه در زوجي با نزدیکی منظم و بدون استفاده از روش جلوگیری در طی یک سال بارداري رخ ندهد احتمال ناباروری مطرح می‌شود. استفاده از روش‌های درمانی با بازدهی بیشتر و عوارض جانبی کمتر جهت بروز باروری از مهمترین اهداف درمان است. یکی از قدیمی‌ترین داروها براي تحریک تخمک‌گذاری کلومیفن سيترات است. اين دارو داراي عوارض جانبي ناچیز و کم اهمیت است. شایع‌ترین عوارض آن، گرگرفتگی در ۱۰% زنان به همراه علائم وازوموتور می‌باشد. از عوارض نامطلوب ضد استروژنی کلومیفن می‌توان کاهش موکوس سرویکس و اختلال PCT و کاهش رشد اندومتر (مؤثر در لانه‌گزيني جنین) را نام برد

(۳-۱). مهم‌ترین خطر درمان با کلومیفن تکامل چند فولیکول و بارداري چند قلوئی است (۴،۵). از طرفی لتروزول داروی جدیدتری است که به منظور تحریک تخمک‌گذاری استفاده می‌شود. این دارو بجای آثار آنتاگونیستی آثار آگونیستی استروژن بر اندومتر را القا می‌کند و با كاهش اثرات فیدبک منفی مرکزی استروژن سبب القای تخمک‌گذاری می‌شود. لذا فاقد اثرات ضد استروژنی مستقیم است و بنابراین علاوه بر اینکه بر موکوس سرویکس اثر منفی ندارد (۱) باعث افزايش ضخامت

اندومتر نيز مي‌شود و بالطبع این اندومتر مناسب، عاملی برای افزایش میزان لانه‌گزيني جنيني و بارداري است. نیمه عمر لتروزول ۴۵ ساعت است که بسیار کوتاهتر از کلومیفن می‌باشد و این مسئله باعث شده که شرایط برای تخمک‌گذاری و ارگانوژنز نسبت به کلومیفن مناسب‌تر باشد (۶). از طرفی لتروزول بندرت بیش از یک فولیکول ایجاد می‌کند؛ بنابراین خطر چندقلوئی و از طرفی خطر

تحريك بيش از حد تخمدان (OHSS) نیز کاهش می‌یابد (۹-۷). مطالعات متعددی در این زمینه صورت گرفته است؛ از جمله مطالعات داخلی می‌توان به مطالعه دکتر تهرانی نژاد و همکاران در سال ۲۰۰۸ اشاره نمود. در این مطالعه مشخص گردید که تعداد فولیکول بالغ در زمان تزریق hCG در گروه لتروزول، کمتر و ضخامت اندومتر بیشتر و همچنین میزان بارداري در گروه لتروزول بیشتر بود. لذا

چنین به نظر می‌رسد که از نظر تئوری لتروزول داروی مناسب‌تری نسبت به کلومیفن است؛ لذا هدف این مطالعه مقایسه تاثیر این دو دارو با یکدیگر در القا تخمک‌گذاری در بیماران مبتلا به تخمدان پلی‌کیستیک بود تا براساس نتايج حاصل داروی مؤثرتر جهت درمان ناباروری را انتخاب کرده و بدین وسیله در آینده امید باروری را در بیماران با عوارض جانبی کمتر و درصد موفقيت بيشتر را بالا برده و ضمن کاهش هزینه‌های درمان به بیماران نوید درمانی بهتر و ایمن‌تر را بدهد.

روش بررسی
مطالعه از نوع کارآزمایی بالینی بود. این طرح قبل از شروع در سال ۱۳۸۲ در شورای پژوهشی گروه زنان دانشگاه علوم پزشكي و خدمات بهداشتي‌ـ درماني تهران مطرح و تصویب شد. سپس تعداد ۱۰۰ خانم نابارور مراجعه‌کننده به مرکز درمان ناباروری ولی‌عصر (عج) در بین سال‌های ۸۵-۸۲ كه از نظر متغيرهاي زمينه‌اي همسان مي‌باشد (جدول ۱) و دارای معیارهای ورود به مطالعه بودند انتخاب شدند.
معیارهای ورود عبارت بود از: ۱٫ سن بین ۳۵-۲۰ و سال، ۲٫ ناباروري اولیه، ۳٫ اندیکاسیون تلقيح داخل رحمي اسپرم (IUI) جهت درمان، ۴٫ فقدان علل ناباروری شامل: (انسداد هر دو لوله، آمنوره هیپو تالامیک، نارسایی زودرس تخمدان (POF) ، ناباروری با علت مردانه شدید یا آزواسپرمی)، ۵٫ فقدان بیماری‌های زمینه‌ای نظیر دیابت، مشکلات تیروئید و کلیه، ۶٫ فقدان حساسیت دارویی به لتروزول و کلومیفن، ۷٫ بیماران مبتلا به (سندرم تخمدان پلی کیستیک) PCO.آزمایش هورمونی شامل اندازه‌گیری پرولاکتین، گنادوتروپینها، ارزيابي تیروئید و نیز سونوگرافی واژینال برای کلیه بیماران به عمل آمد.

بیماران به طور تصادفی به دو گروه ۵۰ نفري تقسیم شدند:
۱- گروه يك: دریافت كننده کلومیفن (ايران هورمون، ايران) از روز سوم سیکل به مدت ۵ روز، ۲ عدد معادل mg100 روزانه۲- گروه دو: گروه دریافت كننده لتروزول (Novartis, Switzerland) از روز سوم به مدت ۵ روز، ۱ عدد معادل mg5/2 روزانه
تزریق عضلانی HMG (IBSA, Switzerland) در روزهای هشتم و نهم صورت گرفت و از روز ۱۰ سیکل سونوگرافی ترانس واژینال (Esaote PIE Medical, Italy) جهت رویت فولیکول بالغ با قطر بيش از mm20-18 انجام شد. در صورت مشاهده فولیکول بالغ، به منظور کمک به تخمک‌گذاری از هورمون hCG به ميزان IU10000 (شفاياب، ايران) تزریق شد. بعد از ۳۶ ساعت، تزريق داخل رحمي اسپرم انجام شد و جهت حمایت فازلوتئال از هورمون پروژسترون به ميزان mg50 (رازي، ايران) در روز بعد از IUI استفاده گردید. دو هفته بعد از IUI اندازه‌گيري هورمون B-hCG سرمي انجام شد و در صورت

مثبت بودن تست، تزریق پروژسترون تا پایان هفته ۱۲ بارداري جهت جلوگیری از سقط ادامه یافت.
پس از ثبت داده‌ها برای تجزیه و تحلیل داده‌ها از برنامه SPSS12 استفاده شد. اختلاف در مورد ۲ و دقيقمتغیرهای پیوسته توسط آزمون t ارزیابی شد و متغیرهای کیفی توسط آزمون فيشر مورد تجزیه و تحلیل قرار گرفت. ۰۵/۰p≤ معنی‌دار تلقی شد.

نتایج
علایم خفیف تحريك بيش از حد تخمدان در گروه کلومیفن تقریبا۳ برابر گروه لتروزول بوده است (۰۰۳/۰p=). میزان بارداري در گروه دريافت كنندة کلومیفن ۸ نفر (۱۶%) و در گروه دريافت كننده لتروزول ۹نفر (۱۸%) بود؛ لیکن این تفاوت معني‌دار نبود. میزان سقط در گروه کلومیفن ۳ نفر (۵/۳۷%) و در گروه لتروزول ۱ نفر (۱۱/۱۱%) بود که به طور معنی‌داری در گروه کلومیفن میزان سقط بالاتر بوده است (۰۴۸/۰p=). ضخامت اندومتر بیشتر از ۶ میلی‌متر در گروه لتروزول ۴۲ مورد (۸۲%) و در گروه کلومیفن ۳۵ مورد (۷۰%) بوده که از نظر آماری معنی‌دار نبوده است. عوارض

جانبی خفیف شامل گر گرفتگی، سردرد و تهوع در دو گروه خفیف و بدون اختلاف معني‌دار بود (۳۰% در گروه کلومیفن و ۲۸% در گروه لتروزول). شایع‌ترین عارضه در گروه لتروزول سر درد (۶ مورد از ۱۴ مورد) و در گروه کلومیفن تهوع و گر گرفتگی (۷ مورد از ۱۵ مورد) بود. تعداد ۳ عدد فوليكول بالغ در گروه كلوميفن در ۲۰ نفر (۴۰%) و در گروه لتروزول ۵ نفر (۱۰%) مشاهده شد كه نشان مي‌دهد تعداد فوليكول بالغ در گروه لتروزول به طور معني‌داري (۰۰۰/۰=p) كمتر از گروه كلوميفن مي‌باشد. میزان دو قلویی در گروه لتروزول ۲ نفر (۴%) و در گروه کلومیفن ۵ نفر (۱۰%) بود ولی این نتیجه از نظر آماری معنی‌دار تلقي نشد.

 

بحث
مهمترین هدف در درمان ناباروری افزایش میزان بارداري به دنبال استفاده از اين روشها است. مطالعات متعددي نشان داده است که مصرف لتروزول باعث افزایش میزان بارداري می‌گردد (۹،۱۰). از جمله مطالعات داخلی در این زمینه می‌توان به مطالعه دکتر تهرانی نژاد و همکاران در سال ۲۰۰۸ اشاره نمود. در این مطالعه مشخص گردید که تعداد فولیکول بالغ در زمان تزریق hCG در گروه لتروزول کمتر، ضخامت اندومتر بیشتر و همچنین میزان بارداري در گروه لتروزول بیشتر بوده است. در مطالعه حاضر میزان بارداري در گروه لتروزول بیشتر از گروه کلومیفن بود؛ ولی این برتری از نظر آماری معنی‌دار نبود. از طرفی میزان بارداري در مطالعه حاضر در مقایسه با بعضی مطالعات کمتر بوده است که می‌تواند دلایل گوناگونی داشته باشد: ۱٫ کافی نبودن حجم نمونه، ۲٫ از آنجا كه مرکز انجام اين مطالعه يك مركز ارجاعي براي بيماران نابارور بوده و افرادی که به راحتی با داروهای القاء تخمک‌گذاری و نزدیکی باردار شده‌اند در مطالعه نبودند؛ لذا افراد مطالعه حاضر نمونه‌هاي قابل قبولي از جامعه نابارور نبودند.

از دیگر ابعاد مهم این مطالعه بررسی احتمال بارداري چندقلویی و میزان سقط است. همانطور که در مطالعات متعدد نشان داده شده احتمال چندقلویی در افراد تحت درمان با کلومیفن بیشتر از افراد دريافت كننده لتروزول است (۱۱،۱۲) که علت این امر بیشتر بودن تعداد فولیکول بالغ در نیمه سیکل در افراد تحت درمان با کلومیفن است (۱۳،۱۴). در مطالعه حاضر نیز تعداد نهایی فولیکول بالغ در گروه کلومیفن به طور معنی‌داری از گروه لتروزول بالاتر بود (۰۰۱/۰p<) (از آنجا که در دو گروه میزان دريافتHMG یکسان بود؛ بنابراین بیشتر بودن تعداد فولیکولها در نیمه سیکل را می‌توان ناشی از کلومیفن دانست). در مطالعه كنوني میزان بارداري دوقلویی در گروه کلومیفن بیشتر از گروه

لتروزول بود؛ ولی این نتیجه از نظر آماری معنی‌دار نبود. از طرفی افزایش تعداد فولیکولها خطر تحريك بيش از حد تخمدان را در بر خواهد داشت (۱۵،۱۶). در مطالعه حاضر نیز به طور معنی‌داری علایم خفیف تحريك بيش از حد تخمدان در گروه کلومیفن بیشتر از گروه لتروزول بود ولي علایم شدید تحريك بيش از حد تخمدان در هیچ گروهی مشاهده نشد.

یکی از مهمترین عوامل در تعیین میزان بارداري ضخامت اندومتر است؛ افزایش ضخامت اندومتر در گروه لتروزول می‌تواند عاملی برای افزایش میزان حاملگی در این گروه باشد (۴). در مطالعه حاضر هرچند ضخامت اندومتر در روز تزریق hCG در گروه لتروزول بیشتر از گروه کلومیفن بود؛ ولی این تفاوت از نظر آماری معنی‌دار نبود. افزایش میزان سقط در گروه کلومیفن (۱۷) می‌تواند به علت کمتر بودن ضخامت اندومتر در گروه کلومیفن (۱۸،۱۹) و از طرفی به علت اثرات ضداستروژنی کلومیفن (۲۰،۲۱) و همچنین کاهش سطح پروژسترون سرمی در روز تزریق hCG (19) در گروه کلومیفن باشد. در مطالعه كنوني نیز میزان سقط در گروه کلومیفن به طور معنی‌داری بیشتر از گروه لتروزول بود (۰۴۸۴/۰p=).

در مورد میزان بارداري اگرچه نتایج مشابه نتایج ساير مطالعات بود؛ ولی برتری لتروزول بر کلومیفن چشمگیر نبود و میزان بارداري به طور کلی با بعضی از مطالعات مشابه و از بعضی مطالعات کمتر بود. در مورد احتمال بارداري چندقلوئی و میزان سقط نتایج مطالعه حاضر مشابه نتایج قریب به اتفاق ساير مطالعات بود و افزایش چند قلویی در گروه کلومیفن در نتيجه بیشتر بودن تعداد فولیکول غالب در میانه سیکل است و افزایش خطر سقط در گروه کلومیفن می‌تواند به خاطر کمتر بودن ضخامت اندومتر رحم باشد؛ هرچند اختلاف واضحی بین ضخامت اندومتر دو گروه نبوده است. علت دیگر

افزایش سقط در گروه کلومیفن می‌تواند خطر زمینه‌ای بالاتر بودن سقط در بارداري چندقلویی نسبت
به بارداري تک‌قلویی در افراد عادی باشد یا از لحاظ تئوری به خاطر عوارض جانبی کلومیفن در دوره لوتئال است. از نظر تعداد فولیکول در مطالعه ما نیز مثل تمام مطالعات، برتری با گروه کلومیفن بود که با توجه به مساوی بودن ميزان دريافت HMG در دو گروه می‌تواند این افزايش تخمک‌گذاری را به کلومیفن نسبت داد.

بنابراین با توجه به تناقضات بسيار در مطالعات متعدد، باید مطالعات تخصصی‌تر روی مقايسه این دو دارو صورت گیرد. اما آنچه که از نتايج اين مطالعه آشكار مي‌شود اين است كه لتروزول به طور وضوح تعداد فولیکول بالغ کمتری از کلومیفن ایجاد می‌کند و این باعث می‌شود در بیماران مبتلا به تخمدان پلی‌کیستیک و دیگر افراد در معرض خطر بالای OHSS لتروزول داروی مناسب‌تر و خط اول محسوب

شود. ضمناً اگرچه ضخامت اندومتر در ميانه سیکل تفاوت واضحی در دو گروه نداشت؛ اما بیشتر بودن ضخامت اندومتر حتی به میزان اندک به خصوص در بیمارانی که از اثرات مضر ضد استروژنی کلومیفن رنج می‌برند قابل توجه است. اما از لحاظ اثرات جانبی و میزان حصول به باروری دو دارو مزیتی بر هم ندارند.
نتیجه گیری

هرچند جهت جایگزینی لتروزول به عنوان خط اول القا تخمک‌گذاری در بیمارن عام باید بیشتر مطالعه کرد؛ اما حداقل می‌توان گفت لتروزول جانشینی مطمئن مناسب و بی‌خطر و با پذیرش بالا از طرف بیماران (۲۹،۳۴) و با میزان حصول بارداري معقول می‌باشد و در مواردی مثل خطر تحريك بيش از حد تخمدان، سقط، عدم تحمل یا شکست کلومیفن داروی مناسبی است.

شکل ها، نمودارها و جدول ها

جدول ۱- بررسي متغيرهاي زمينه‌اي دردو گروه دريافت كننده كلوميفن و لتروزول در زنان نابارور مراجعه‌كننده به درمانگاه‌ نازايي بيمارستان ولي‌عصر تهران، ۸۵-۱۳۸۲

تست بارداري هورموني
Baby chek
هم اكنون آزمايشگاهها جهت تشخيص بارداري از طريق ادرار از كيتهاي مختلفي استفاده مي كنند اين كيتها خارجي وداخلي بوده و از صحت ودقت خوبي برخوردارند. اين كيتها به دو شكل هستند:
۱- كيتهاي آگلوتيناسيون:اين كيتهاقديمي تر هستند و حساسيت آنها معمولا ۲۰۰mIU/mlميباشند يعني وقتي غلظت هورمون به بالاي ۲۰۰mIU/ml تست مثبت خواهد بود يعني تقريبا ۱۰تا ۱۲ روز پساز به تعويق افتادن قاعدگي

۲- ۲-روش سريع كه همان تست نواري ادراري باشد حساسيت اين نوارها ۲۵mIU/mlميباشد يعني به عبارت ديگر زودتر از كيتهاي دسته اول باردار ي را نشان ميدهند (۵ روز پس از به تعويق افتادن قاعدگي