مقدمه

سرطان سینه یک تومور بدخیم است که از سلول های سینه آغاز می شود، پخش شده، متاستاز می دهد و به سایر قسمت های بدن انتشار می یابد. سلولها اغلب تغییر می کنند ولی بزرگ نمی شوند و رفتار غیرعادی ندارند. ممکن است این تغییرات منجر به شرایط خوش خیم مثل کیست یا هایپرپلاریزه غیر عادی شود. تومورها و شرایط خوش خیم، سرطان محسوب نمی شوند. سرطان یکی از گسترده ترین بیماری های کنونی در جهان است. مبتلایان به این بیماری تا سال۲۰۰۷ حدود ۱۱۳ میلیون نفر بودند و پیش بینی شده در سال ۲۰۱۶ این رقم به ۱۵۰ میلیون نفر برسد. یکی از شایع ترین سرطان ها در بین زنان جهان، سرطان پستان می باشد. سالانه یک میلیون مورد سرطان پستان در سراسر جهان تشخیص داده می شود. این بیماری در مرگ و میر ناشی از سرطان در بین زنان رتبه دوم را دارد.

سرطان پستان در زنان ایرانی رتبه اول را در میان سرطان ها دارد. این بیماری در زنان ایرانی یک دهه زودتر از زنان کشورهای توسعه یافته بروز می کند و میانگین سنی افراد مبتلا به این بیماری ۴۷/۱ تا ۴۸/۸ گزارش شده است. درمان های اصلی برای سرطان پرتودرمانی و جراحی هستند که درمان های موضعی به شمار می روند. [۱] هر چند که مشخص شده است که جراحی ممکن است ارگان را از شکل انداخته و پرتودرمانی به بافت ها و ارگان های موضعی صدمه وارد نماید. تزریق یک داروی سیتوتوکسیک به جریان خون که موسوم به شیمی درمانی است، سومین راه درمان می باشد. در مواقعی شیمی درمانی جهت درمان به کار می رود به این معنا که سرطان ناپدید شده و بازگشت نخواهد کرد. اگر درمان امکان پذیر نباشد، هدف کنترل بیماری و شکست تومورهای سرطانی و یا توقف رشد و انتشار سرطان می باشد. [۵] در مواقعی که سرطان در مرحله پیشرفته است، داروهای شیمی درمانی جهت کاهش علائم سرطان به کار می روند تا کیفیت زندگی بیمار بهبود یابد. شیمی درمانی بر اساس فاکتورهایی مثل نحوه عملکرد، ساختار شیمیایی و رابطه آنها با سایر داروها به چندین گروه تقسیم می شوند. علیرغم اینکه داروهای خوبی در دسترس هستند، تاثیر بسیاری از داروهای شیمی درمانی به دلیل عدم توانایی آنها در رسیدن به جایگاه عمل کم و محدود است. از معرف های شیمیایی که در درمان سرطان سینه به کار می رود پاکلی تاکسل است که یک آنتی تومور موثر می باشد، در واقع پاکلی تاکسل با جلوگیری از حرکت میکروتوبولها در طول تقسیم سلولی از میتوز جلوگیری می کند. [۹]

ترکیب کردن داروها موجب خواص فیزیکوشیمیایی متفاوتی می گردد که در دارورسانی اثر دارد. در واقع درمان سرطان سینه به صورت ترکیبی از داروهاست، در این تحقیق از فرمولاسیون های دارویی حاوی لیپوزوم و آرکئوزومال که توزیع فضایی و سریع دارو در بدن را تغییر می دهند، از عوارض جانبی و سمیت می کاهند و بازدهی درمان را افزایش می دهند. فرمولاسیون لیپوزومال یک سیستم رهش ایده آل است که داروها با پروفیل حلالیت متفاوت در آن قابل بارگذاری می باشند. [۴]

آرکئوزوم از ترکیب لیپید و استون در بیوراکتور به دست می آید. جهت بارگذاری دارو به دو صورت تک لایه و چندلایه ساخته میشود. دارو درون آنها انکپسوله شده و در جایگاه هدف آزاد میگردد. آماده سازی و نگهداری آنها مستلزم استفاده از اتمسفر بی اثر و آنتی اکسیدانها می باشد که باعث کاهش تغییر رنگ، خروج ماده انکپسوله و کاهش سمیت میگردد. [۸] سیستم های های قدیمی دارو رسانی قادر به کنترل مقدار رهایش دارو و همچنین شناسایی بافت هدف نیستند، با این روش ها دارو بی هدف و به طور عمومی در بدن توزیع می شوند و سلول ها با توجه به موقعیتشان مقداری از دارو را دریافت می کنند با توجه به این نکته که دارو ها دارای جذب کم و متابولیسم و حذف سریع هستند، لذا نمی توان غلظت آنها را در پلاسمای خون ثابت نگهداشت. به علاوه به علت حلالیت کم بعضی از دارو ها در آب تزریق داخل وریدی ممکن نیست. دارو با عبور از اندام هایی مانند کبد و طحال و همچنین طی مسیر طولانی برای رسیدن به بافت هدف، از سویی به کمتر از غلظت موثر می رسد و از سوی دیگر ایجاد عوارض جانبی می کند. حال آن که دارو رسانی نوین (مبتنی بر حامل) روش های درمانی بهتری پیش روی انسان قرار می دهند. اهمیت استفاده از چنین روش هایی در بیماری هایی مانند سرطان مشهود است با استفاده از این روش ها می توان غلظت دارو را در بافت های سرطانی افزایش و در بافت های طبیعی کاهش داد.

در این تحقیق میزان آزادسازی پاکلی تاکسل بارگذاری شده در دو فرمولاسیون مذکور از طریق شبکه های عصبی مورد بررسی قرار گرفته است.

مواد و روشها
شبکه های عصبی مصنوعی که امروزه در کاربردهای فراوانی ارزش بالای خود را نشان دادهاند، بر اساس مدل
بیولوژیکی مغز جانوران بوجود آمدهاند. این شبکهها به واقع یک سیستم داده پردازی اطلاعات است که دارای
خصوصیات اجرائی خاصی همانند شبکههای عصبی جانوری میباشد که از تعمیم یافتن مدلهای ریاضی آنها به وجود
آمدهاند. شبکههای عصبی مصنوع که امروزه در کاربردهای فراوانی ارزش بالای خود را نشان دادهاند، بر اساس مدل
بیولوژیکی مغز جانوران بوجود آمدهاند. این شبکهها به واقع یک سیستم داده پردازی اطلاعات است که دارای
خصوصیات اجرائی خاصی همانند شبکههای عصبی جانوری میباشد که از تعمیم یافتن مدلهای ریاضی آنها به وجود
آمدهاند.
این شبکهها سیستمهای دینامیکی هوشمند مدل آزاد مبتنی بر دادههای تجربی هستند که نیاز به برقراری هیچ پذیرهای ندارند و با پردازش روی دادههای تجربی، دانش یا قانون نهفته در ورای دادهها را به ساختار شبکه منتقل میکنند. شبکههای عصبی مصنوعی بر اساس محاسبات روی دادههای عددی یا مثالها قوانین کلی را فرا میگیرند. در واقع سیستم شبکه عصبی مصنوعی الهام گرفته شده از مغز و سیستم شبکه عصبی انسان میباشد و مانند مغز انسان از تعداد زیادی نورون تشکیل شده است. این شبکهها مانند مغز انسان دارای قابلیت یادگیری، حفظ کردن و ایجاد ارتباط مابین دادهها را میباشند. در این مدل سه دسته اطلاعات مورد استفاده قرار گرفته است و اثبات میکند که تکنیک شبکه های عصبی مقدار آزادسازی با دقت بالا را نشان میدهد. [۲] با این روش میتوان مقدار آزادسازی داروی دیگری را هم پیش بینی کرد، اگرچه برای آزادسازی دارو باید به الگوی خاص هر دارو مورد توجه قرار گیرد. در این تحقیق از مدل چند لایه ای MLP برای مدل کردن و پیش بینی آزادسازی پاکلی تاکسل استفاده شده است. این شبکه سه نورون در لایه های پنهانی و یک نورون در لایه خروجی دارد. [۶] (شکل(۱

شکل ۱-۵ شبکه عصبی

در اینجااز روش چند لایه ای پرسپترون اسـتفاده شـده اسـت، بـرای مـدل کـردن پـاکلی تاکسـل آزاد شـده سـه مجموعـه داده بـه کـار رفتـه شـامل زمـان آزادسـازی، t زمـان، V حجـم مولکـولی، Cc غلظـت حامـل پـاکلی تاکسـل کـه لیپوزومـال و آرکئوزومـال هســتند. پــس از مرحلــه یــادگیری، دو مجموعــه از داده هــا بــه حســاب نیامــده و ســه پــارامتر t و V و Cc هــر کــدام جداگانــه بــه عنوان ورودی شبکه به کار رفته و داروی آزاد شده از خروجی به دست می آید. [۷]

در شــبکههای پرســپترون چنــد لایــه، هــر نــرون در هــر لایــه، بــه تمــامی نرونهــای لایــه قبــل متصــل میباشــد. بــه چنــین شبکه هایی، شـبکه هـای کـاملاً مـرتبط گوینـد. شـبکه مـذکور، عمـلاً از بـه هـم پیوسـتن سـه شـبکه پرسـپترون تـک لایـه ایجـاد شـده اســت. یکــی لایــه خروجــی و دو قسـمت دیگــر لایــههای میــانی نامیــده میشـوند. خروجیهــای لایــه اول، بــردار ورودی لایــه دوم را تشـکیل میدهنــد، و بـه همــین ترتیـب بــردار خروجـی لایــه دوم، ورودیهـای لایــه سـوم را میســازند، و خروجیهـای لایــه ســوم، پاســخ واقعــی شــبکه را تشــکیل میدهنــد. بــه عبــارتی دیگــر، رونــد جریــان ســیگنالی در شــبکه، در یــک مســیر پیشــخور صورت میگیرد (از چـپ بـه راسـت از لایـهای بـه لایـه دیگـر). هـر لایـه میتوانـد از تعـدادی نرونهـای مختلـف بـا توابـع تبـدیل متفــاوت برخــوردار باشــد؛ یعنــی مــدلهــای نرونهــا در لایــهها متفــاوت در نظــر گرفتــه میشــوند. در شــبکه MLPعمومــاً دو نــوع سیگنال اسـتفاده میشـوند کـه بهتـر اسـت از هـم تمیـز داده شـوند؛ یـک نـوع سـیگنالهایی هسـتند کـه در مسـیر رفـت حرکـت مــی کننــد ( از ســمت چــپ بــه راســت شــبکه) و دســته دیگــر ســیگنالهایی هســتند کــه در مســیر برگشــت حرکــت میکننــد (از سمت راست بـه چـپ). بـه دسـته اول سـیگنالهای تـابعی و بـه دسـته دوم سـیگنالهای خطـا گوینـد. هـر نـرون در شـبکه MLP دو محاســبه انجــام میدهــد. درمحاســبه اول ســیگنال تــابعی و در محاســبه دوم تخمــین لحظــهای از گرادیــان منحنــی خطــا را نسبت به پارامترهایی کـه ورودی نـرون را بـه خـود نـرون متصـل میکنـد، در اختیـار قـرار میدهـد. ایـن گرادیانهـا جهـت پخـش

سیگنالهای خطا در شبکه مورد نیاز میباشند. [۲]